Kardio-onkologi: risikostratifisering og retningslinje anbefalinger med eksemplifisering i brystkreft og kronisk lymfatisk leukemi – En adhoc ekspertuttalelse

Geeta Gulati¹^,², Elham Hedayati³, Andrea Lenartova⁴, Manan Pareek⁵, Dan Atar^1,6

¹ Hjertemedisinsk avd, Oslo universitetssykehus Ullevål, Oslo, Norge

² K.G. Jebsensenteret for hjertebiomarkører, Institutt for klinisk medisin, Fakultet for medisin, Universitetet i Oslo, Norge

³ Avdeling for onkologipatologi, Karolinskainstituttet, Stockholm,Sverige, og  Södersjukhuset, Stockholm, Sverige

⁴ Avdeling for blodsykdommer, Oslo universitetssykehus, Oslo, Norge

⁵ Senter for translasjonell kardiologi og pragmatiske randomiserte studier, Avdeling for kardiologi, Københavns universitetssykehus 
 – Herlev og Gentofte, Hellerup, Danmark; og Avdeling for biomedisinske vitenskaper, Universitetet i København, København, Danmark

⁶ Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo, Norge

Korrespondanse til: Overlege dr. Geeta Gulati, Hjertemedisinsk avd., Oslo Universitetssykehus Ulleval, Postboks 4956 Nydalen, 0424 Oslo.
E-post: geetagul@medisin.uio.no

Kardio‑onkologi er en raskt voksende delspesialitet som tar for seg den økende belastningen av hjerte‑ og karsykdom (CVD) hos kreftpasienter som utsettes for kardiotoksisk behandling. Siden opprettelsen av European Society of Cardiology (ESC) Council of Cardio‑Oncology i 2018, er det blant annet publisert kardio‑onkologiske retningslinjer fra ESC i 2022. Tverrfaglig samarbeid er sentralt, og integrerer kompetanse fra kardiologi, onkologi, hematologi og radiologi. Brystkreft illustrerer utfordringene knyttet til overlevelse, ettersom langsiktige resultater i økende grad begrenses av CVD. Samlet sett understreker kardio‑onkologi balansen mellom effektiv kreftbehandling og kardiovaskulær sikkerhet. 

Introduksjon – Et ungt fag der viktigheten av tverrfaglig kompetanse innen kardiologi og onkologi tydeliggjøres

Kardio-onkologiens mor identifiseres som Dr. Daniela Cardinale fra ­Italia. På bakgrunn av hennes tidlige ­publiseringer på 1990-tallet kan man hevde at kardio-onkologi har sin opprinnelse i Europa. Denne korte ­introduksjonen er basert på European Society of Cardiology (ESC) historie innen kardio-onkologi.

Kardio-onkologi tar for seg utfordringene rundt den økende forekomsten av kardiotoksisitet forårsaket av kreftbehandling. Jakten på å gi optimal og uavbrutt kreftbehandling med minimal hjertepåvirkning førte til opprettelsen av ESC-rådet for Cardio-­Oncology i 2018 (1). I dag ­teller rådet allerede over 2000 medlemmer. Som nåværende leder av rådet, Dr. Teresa López-Fernández, uttrykte det: “The main goal of this emerging specialty of cardio-oncologyis to reduce the burden of cardio vascular disease in cancer patients, allowing them to receive the bestanti-cancertherapies, including chemotherapy, targeted moleculart herapy, hormone therapy, immunomodulation, and radiotherapy–all with the lowest rate of side effects”.

Etter hvert har forståelsen for utfordringene som oppstår i den spesifikke pasientpopulasjonen med kreft økt. For å oppsummere kunnskapsbasen utarbeidet ESC i 2022 de første kardio-onkologiske retnings­linjene, ledet av Dr. ­Alexander R. Lyon og Dr. Teresa López­-Fernández (2).

Dette dokumentet er et tett sam­arbeid med flere av ESC`s arbeids­grupper, samt med betydelige bidrag fra European Hematology Association, European Society for Therapeutic Radiology and Onco­logy og International Cardio-Oncology Society. Det var også med en brukerrepresentant i gruppen. Ett overordnet prinsipp ble tydeliggjort: å anerkjenne viktigheten av tverr­faglig kompetanse innen kardio­logi og onkologi. Andre bidrag med ­betydelig innvirkning på utviklingen av kardio-onkologi er blant annet artikkelen “Cardiovascular health, an important component of cancer survivorship” (3) publisert i BMJ Oncology i 2023. Forfatterne gir en omfattende oversikt over samspillet mellom kreft og hjerte- og karsykdom, fremhever felles risikofaktorer, deres potensial for gjensidig påvirkning, samt flere synergier mellom kreft og kardiovaskulær sykdom. Et typisk eksempel er inflammasjon, som gir økt risiko for både kreft og hjerte- og karsykdom. Et annet er kardiotoksisk kreftbehandling som ved å øke risiko for hjerte- og karsykdom begrenser kreftbehandlingsmulighetene og dermed øker risiko for kreftresidiv.

Året 2024 markerte en betydelig milepæl i utviklingen av kardio­-onkologi, nemlig innføringen av ESC Core Curriculum for Cardio-Oncology (4). Dette tar for seg en definering av viktige komponenter innen kardio-onkologi, som sjelden finnes i tradisjonelle retningslinjer, for eksempel:

• Hva er egentlig en medisinsk ekspert?
• Hva kreves av en medisinsk ­kommunikatør innen ­kardio-onkologi?
• Hvordan bør en optimal medisinsk samarbeidspartner fungere i kardio-onkologikonteksten?
• Hvordan ser ideell ledelse ut i kardio-onkologi, drevet av en visjon om fremragende pasient­behandling?

I henhold til dette dokumentet har ESC-rådet for Cardio-Oncology igangsatt et sertifiseringsprogram for fagfolk som spesialiserer seg i kardio-onkologi. Den første eksamenen er ­planlagt til desember 2025.

For å forstå det store spekteret som omfattes av disiplinen kardio-onkologi har vi i denne artikkelen fått en brystkreftspesialist og en hemato-onkolog til å belyse hva kardio-onkologi er i disse to vidt forskjellige krefttypene. 

Hvis man spoler frem til 2025, så kan vi nå se tilbake på den første kardio-onkologi konferansen som ble holdt i juni av ESC i Firenze, Italia. Mens arrangørene forventet mellom 300 og 350 deltakere på stedet, ble de overveldet av faktisk fysisk oppmøte på mer enn 850 personer. Dette er en bekreftelse på den store og presserende interessen dette fremvoksende feltet har skapt. I ­tillegg har European Heart Journal (EHJ) bestemt seg for å utvide sin familie av delspesialiserte tidsskrifter ved å opprette sitt eget EHJ Cardio Oncology, som lanseres i 2026.

Hvordan identifiserer vi pasienter med høy risiko for å utvikle kardiovaskulære bivirkninger under kreftbehandlingen?

Ordtaket fra Benjamin Franklin, «an ounce of prevention is worth a pound of cure», er spesielt relevant innen kardio-onkologi, hvor tidlig inter­vensjon kan ha stor innvirkning på pasientutfallet. Risikostratifisering gjør det mulig å identifisere de som trenger tettere oppfølging eller igangsette kardioprotektiv behandling for å sikre trygg fullføring av kreftbehandlingen. Tradisjonelt har fokuset vært på å forebygge kreftbehandlings­relatert hjertesvikt, ettersom hjerte­svikt kan ha en dårligere prognose enn visse typer kreft (5).

Med nye kreftbehandlinger har dette fokuset utvidet seg til å forebygge et bredere spekter av kardiovaskulære sykdommer (6). Ved å ta hensyn til pasientens alder, kjønn, genetikk, tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer, livsstilsrelaterte risikofaktorer, tidligere kreftbehandling og enkle ekstra hjerteundersøkelser, som måling av troponin, natriuretiske peptider, elektrokardiogram (EKG) og ekkokardiografi, kan risikoen for å utvikle kreftbehandlings­relatert kardiotoksisitet deles inn i lav, ­middels, høy og svært høy (Tabell 1) (7). Avhengig av risikonivået anbefaler ESC-retningslinjene for kardio-onkologi fra 2022 ulike overvåkningsprotokoller og kardioprotektive behandlings­strategier (2). Det sentrale er å måle troponin og natriuretiske peptider, samt utføre ekkokardiografi før oppstart av de fleste kreftbehandlinger. På den måten vil de med unormale funn kunne bli identifisert som høyrisikopasienter for å utvikle kardiotoksisitet. De ­unormale funnene skal ikke begrense eller utsette kreftbehandlingen, men heller føre til at man følger pasienten tettere og eventuelt starter kardioprotektiv behandling. På den andre siden, dersom det blir behov for å måle markørene igjen under kreft­behandlingen, har man utgangs­verdier å forholde seg til. 

Skreddersydde risikokalkulatorer har blitt utviklet for ulike kreft­behandlingsregimer med:

1.) Antrasykliner

2.) HER2 (human epidermal growth factor receptor)-målrettede terapier

3.) VEGF-inhibitorer (vascular endothelial growth factor)

4.) kombinasjon av RAF (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma)- og MEK (mitogenactivated protein kinase)-inhibitorer

5.) multirettede kinaseinhibitorer for kronisk myelogen leukemi, og

6.) for myelomatosebehandling

Disse kalkulatorene er lett å finne frem til på nett, f.eks. på www.­cancercalc.com, eller i ESC-appen. Siden kalkulatorene er basert på ­systematiske litteraturgjennom­ganger og manglet prospektiv validering, fikk de en klasse IIa-anbefaling med bevis­nivå C da ESC, retningslinjene for kardio-onkologi ble publisert i 2022 (2). Senere har imidlertid flere studier validert disse kalkulatorene (8-12). Risikostratifisering for pasienter som får antrasykliner er best dokumentert (13). Generelt er kalku­latorene ganske gode til å forutsi høy risiko, men varierer i evnen til å identifisere lav risiko for utvikling av hjerteskade.

I tillegg til disse skreddersydde kalkulatorene er bruken av etablerte primære risikoskårer for hjerteforebygging fortsatt av betydning (2). Dette gjelder spesielt ved behandling av prostatakreft, siden både antiandrogenbehandling og ­androgen­reseptorinhibitorer øker risikoen for å utvikle metabolsk syndrom med ­hypertensjon, dyslipidemi, insulinresistens og økt sentral fedme, og dermed også kardiovaskulær risiko (14).

Hva anbefaler ESC-retningslinjene? Finnes det hindringer for implementering av retningslinjene?

De nevnte 2022 ESC-retningslinjene for kardio-onkologi utgjør det mest omfattende settet av anbefalinger innen denne raskt utviklende subspesialiteten. De dekker hele feltet kardio-onkologi, inkludert kreftbehandlingsrelatert kardio­vaskulær toksisitet – CTRCVT, primære og sekundære forebyggingsstrategier, diagnostikk, overvåkning og terapeutiske anbefalinger, samt spesielle pasientgrupper, som pasienter med hjertesvulster, gravide med kreft og ­pasienter med kardiale devicer (2).

Det primære målet er å optimalisere kreftbehandlingen og samtidig minimere kardiovaskulær sykelighet og dødelighet, med vekt på en tverr­faglig tilnærming.

Et sentralt tema i retningslinjene er begrepet CTRCVT, hvis risiko endres gjennom hele behandlingsforløpet (Figur 1). Den absolutte risikoen for CTRCVT avhenger av den ­basale risikoen og endres med den tids­messige eksponeringen for kardio­toksiske ­terapier. Som nevnt, må den absolutte risikoen for CTRCVT balanseres mot den absolutte gevinsten av kreft­behandlingen. Det anbefales å utføre en risikovurdering for CTRCVT innen det første året etter oppstart av kardio­toksisk kreftbehandling for å fastsette en langsiktig opp­følgingsplan (Figur 2). Retningslinjene fremhever den potensielle rollen til risikovurderingsverktøy.

---

Figur 1: Dynamikk i risiko for kardiovaskulær toksisitet hos kreftpasienter gjennom behandlingsforløpet (2)

• CS = kreftoverlevende
• CTRCVT = kreftbehandlingsrelatert ­kardiovaskulær toksisitet
• CV = kardiovaskulær
• CVD = kardiovaskulær sykdom
• CVRF = kardiovaskulære risikofaktorer
• Risikoen for CTRCVT er en dynamisk variabel som endres gjennom behandlingsløpet og påvirkes av flere forhold, blant annet: alder, krefthistorie, eksisterende CVRF eller CVD, og tidligere kardiotoksisk kre.
• Blå solid linje: Risikoen endres under og etter behandling avhengig av type, dose, frekvens og varighet av onkologisk behandling.
• Lilla solid linje: Preeksisterende CVRF, CVD eller tidligere kreftbehandling kan øke både den akutte og den langsiktige CVtoksisitetsrisikoen.
• Stiplede linjer: Risikoen for CTRCVT kan variere i omfang under kreftbehandling og kan, men trenger ikke, gradvis øke over tid.
• Cardioonkologistrategier kan redusere omfanget av CTRCVT ved å:

1. Optimere håndtering av CVD og CVRF (grønne piler)
2. Vurdere kardioprotektive tiltak i høyrisiko­pasienter (grønne piler)
3. Organisere overvåkning av kreftbehandling
4. Introdusere tidlig kardioproteksjon etter påvisning av subklinisk CTRCVT (lilla piler)
5. Risikovurdering innen det første året etter fullført kardiotoksisk kreftbehandling identifiserer kreftoverlevende som trenger langtidsoppfølging.

Kreftoverlevelsesprogrammer som inkluderer årlig CVrisikovurdering og håndtering av CVRF/CVD anbefales for å minimere langsiktige CVbivirkninger (brune piler).

---

Figur 2: Kardioonkologisk omsorgsforløp (2)

• BP = blodtrykk
• CS = kreftoverlevende
• CTRCVT = kreftbehandlingsrelatert kardiovaskulær toksisitet
• CV = kardiovaskulær
• CVD = kardiovaskulær sykdom
• CVRF = kardiovaskulære risikofaktorer
• ECG = elektrokardiogram
• ESC = European Society of Cardiology
• HbA1c = glykosert hemoglobin
• HFA = Heart Failure Association
• ICOS = International CardioOncology Society
• NP = natriuretiske peptider
• RT = strålebehandling
• TTE = transthoracic ekkokardiografi

a) CVovervåkning tilpasses etter baselineCVtoksisitetsrisiko, krefttype, kreftstadium og kreftbehandling.

b) CTRCVTrisikovurdering anbefales i løpet av det første året etter kardiotoksisk kreftbehandling for å etablere en langsiktig oppfølgingsplan.

c) Bruk av HFAICOSrisikovurderingsverktøy bør vurderes for å vurdere CTRCVTrisiko hos pasienter som skal motta kardiotoksisk kreftbehandling.

• Klinisk vurdering og EKG anbefales som baseline hos alle kreftpasienter.
• Ekkokardiografi, hjertebiomarkører eller annen hjerteavbildning kan benyttes hos utvalgte pasienter basert på baselineCVtoksisitetsrisiko og type kreftbehandling.

d)  Henvisning til cardioonkologi anbefales når den er tilgjengelig; alternativt bør pasienter henvises til en spesialisert kardiolog med erfaring i håndtering av CVD hos kreftpasienter.

e) Årlig CVrisikovurdering (inkludert klinisk gjennomgang, blodtrykk, lipidprofil, HbA1c, EKG og NP) og håndtering av CVRF anbefales for kreftoverlevende som har fått potensielt kardiotoksisk kreftmedikament eller strålebehandling som eksponerer hjertet.

---

Basal klinisk vurdering og EKG bør utføres hos alle kreftpasienter. Bruk av ekkokardiografi, hjertebiomarkører og andre hjerteavbildningstester avhenger av den basale CTRCVT-­risikoen og hvilken type kreftbehandling som gis. Hos pasienter som anses å ha minst moderat risiko for CTRCVT, anbefales henvisning til kardio-onkolog.

I tillegg til et grundig kapittel om risiko­vurdering, gir ESC-retnings­linjene for kardio-onkologi strategier for overvåkning og understreker behovet for proaktiv identifisering av tidlige subkliniske endringer, noe som muliggjør rettidig kardio­protektiv ­intervensjon uten unødvendig ­avbrudd i kreftbehandlingen.

Viktigheten av langtidsoppfølging er også anerkjent. Til slutt gis spesifikke kardioprotektive strategier og ramme­verk for håndtering av ulike typer CTRCVT. Det bør bemerkes at av de 272 anbefalingene i retningslinjene, er 76 % kun støttet av bevisnivå C. På samme måte er 76 % av de 156 klasse I anbefalingene støttet av bevisnivå C, som er noe mer enn ellers i de moderne kardiologiske retningslinjer (15-17). 

Ideelt sett bør sterke anbefalinger baseres på høykvalitetsevidens, fordi lavkvalitetsevidens ofte fører til usikkerhet rundt balansen mellom fordeler og risiko ved en inter­vensjon, noe som i sin tur oversettes til usikkerhet i klinisk praksis (18). Samlet sett støtter forfatterne bruken av ESC-retningslinjene for kardio-­onkologi fra 2022, men påpeker at mer høykvalitets­evidens er nød­vendig. Mangelen på høykvalitetsdata kompliserer implementeringen av retningslinjene for kardio-onkologi i klinisk praksis. Imidlertid er nok tilganger på ressurser den viktigste begrensningen i dag.

Det finnes få dedikerte kardio-onkologiske tjenester; ofte er det lokale initiativer drevet av noen få entusiastiske kardio-onkologer, og de fleste pasientene blir vurdert i generelle kardiologiske poliklinikker (eller under generelle kardiologikonsultasjoner). Formelle fellowshipprogrammer ­utvikles gradvis, men mangler ­fortsatt i de fleste land.

Til slutt er det et presserende behov for tilstrekkelig store, randomiserte, kontrollerte studier av intervensjoner innen kardio-onkologi.

Kardiovaskulær helse hos brystkreftpasienter

Sammenhengen mellom hjerte- og karsykdom og overlevelse etter brystkreft er et raskt voksende område med både klinisk og forsk­ningsmessig betydning. Fremskritt innen systemisk og organspesifikk behandling har betydelig forbedret langtidsoverlevelsen ved brystkreft, men disse fordelene blir i økende grad oppveid av økende kardio­vaskulære komplikasjoner under – og lenge etter kreftbehandlingen (19). Dette avveiningsforholdet under­streker behovet for integrerte kardio-onkologiske strategier.

Fremskritt i onkologisk behandling, spesielt målrettede terapier, nye kjemoterapeutika og støttende ­behandlinger, har ført til at ­kvinner med både tidlig stadium og meta­statisk brystkreft lever lengre. Den forlengede overlevelsen øker også belastningen av helsemessige problemer som ikke er relatert til kreft (20, 21). I en populasjonsbasert retrospektiv studie med 78 318 pasienter med tidlig brystkreft sammenliknet med 234 954 kontroller viste Abdel-Qadir et al. at 10-års kumulativ forekomst av dødelighet relatert til CVD nådde 16,9 %, og overgikk brystkreftdødeligheten på 14,6 % (22). En nylig norsk registerstudie, av Engebretsen et al., så på kardiovaskulær sykdom i en åtteårsperiode hos brystkreftpasienter i Norge. De inkluderte 27 526 brystkreft­pasienter i perioden 2013-2020 (23). De sam­men­­lignet disse pasientene med matchende kvinner uten brystkreft. Eksklusjonskriteriet var enhver annen tidligere diagnostisert kardiovaskulær sykdom. Resultatene viste at flere kardiovaskulære sykdomstilstander var betydelig overrepresentert hos brystkreftpasienter, inkludert lungeemboli, atrieflimmer, hypertensjon, hjertesvikt og klaffesykdom. Dette understreker behovet for livslang kardiovaskulær overvåkning og ­individuell risikostratifisering. 

Flere medikamenter under brystkreftbehandlingen er knyttet til kardio­toksiske virkninger via ulike mekanismer. Antrasykliner som doxorubicin og epirubicin genererer oksidativt stress og hemmer topoisomerase IIβ, noe som fører til irreversibel myokard­skade og fibrose. Disse stoffene er sterkt assosiert med doseavhengig nedgang i venstre ventrikkelfunksjon og økt risiko for hjertesvikt (24). Anti-metabolitter, inkludert 5-fluorouracil (5-FU) og capecitabine, fremkaller koronar vasospasme og direkte endotelial skade, som potensielt kan gi myokardiskemi, perikarditt og akutt koronar­syndrom (25). Anti-mikrotubulære midler som paclitaxel og docetaxel er sjeldnere knyttet til hjertehendelser, men kan indusere bradykardi og ­hypotensjon gjennom autonom dysregulering og endoteliale effekter (26).

Målrettede HER2-terapier, inkludert trastusumab og pertuzumab, svekker reparasjonsveier i kardio­myocytter, noe som fører til klinisk signifikante nedganger i ejeksjonsfraksjon og i noen tilfeller klinisk hjertesvikt (27). Mer nylig har immunsjekkpunkt­hemmere (f.eks. PD1- og CTLA4-­blokkere) blitt ­knyttet til ­immunmediert myokarditt, en sjelden men potensielt fatal komplikasjon drevet av T-celle­infiltrasjon i hjerte­vevet (28) samt akutt koronar­syndrom (29).

Strålebehandling av venstre bryst eller regionale lymfeknuter gir ekstra risiko på grunn av hjertets anatomiske nærhet. Selv med moderne teknikker kan venstresidig bryst­irradiasjon eksponere myokard og koronararterier for lave, men klinisk signifikante stråledoser. Dette kan utløse endotelial dysfunksjon, aksel­erere aterosklerose og fremme myokard­fibrose, med komplikasjoner som kan manifestere seg år eller tiår etter behandlingen (30, 31).

Sammen viser disse funnene nødvendigheten av risikovurdering før behandling, kardiovaskulær over­våkning under terapien og langtidsoppfølging i overlevelsesfasen.

Kunnskap om de kardiotoksiske profilene til ulike behandlinger er kritisk for tidlig intervensjon og for anvendelse av kardioprotektive strategier, spesielt hos høyrisikopasienter. Det tverrfaglige samarbeidet er essensielt som bl.a. vist i et representativt klinisk tilfelle av en ung kvinne som utviklet alvorlig hjertesvikt etter antrasyklinbehandling som ledet til hjertetransplantasjon (32).

Den stadig voksende befolkningen av brystkreftoverlevende krever en ­robust, evidensbasert kardio-onkologisk ramme. Langtidshelse for kardiovaskulær helse kan sikres gjennom tverrfaglig samarbeid, risikoadaptiv forebygging og fortsatt investering i forskning og klinisk overvåkning. 

Fokus på puls og blodtrykk ved kronisk lymfatisk leukemi

Brutontyrosinkinaseinhibitorer (BTKi) er effektiv per oralbehandling som gir lange progresjonsfrie perioder hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL). BTKi anses som standardbehandling, og bruken av tradisjonell kjemoimmunterapi avtar (33). De fleste KLL-pasientene er i 70-årene, med forventet langtidsoverlevelse som nesten tilsvarer den generelle befolkningen, og forventet god livskvalitet i ­pensjonisttilværelsen.

Hematologer bør ha fokus på livskvalitet og håndtering av kort- og langtidsbivirkninger. Bivirknings­profilen til BTKi skiller seg fra kjemoimmunterapi og medfører flere kardiovaskulære bivirkninger som bl.a. supraventrikulære og ventrikulære arytmier, hjertesvikt og hypertensjon, samt økt blødnings­risiko (Figur 3). Det er publisert egne detaljerte retningslinjer for håndtering av disse bivirkningene (34, 35).

---

---

Off-targetinhibering av TEC-kinase og PI3-kinase antas å utløse arytmier, og inhibering av HER2-reseptoren kan føre til venstre ventrikkel dysfunksjon (36). Ifølge registerbaserte studier forekommer atrieflimmer hos opptil 15 % hos de som fikk første­generasjons-BTKi, ibrutinib (37). Forekomsten av atrieflimmer var lavere i studier med andre­generasjons-BTKi (acalabrutinib og zanubrutinib) og tredjegenerasjons­-BTKi (pirto­brutinib), men var likevel høyere sammen­lignet med kjemo­immunterapi (38). BTKi-inhibering av blodplater fører til økt blødningsrisiko, særlig når det kombineres med antikoagulasjon, noe som er en utfordring ved atrie­flimmer. Ventrikulære arytmier kan være livstruende, og en økt forekomst av plutselig død er rapportert under BTKi-behandling (39). Hjertesvikt er hovedsakelig rapportert etter langtidsbruk av BTKi. Blodtrykksmonitorering er viktig (2). Hypertensjon er en ­vanlig bivirkning hos BTKi-behandlede pasienter, mens det er en relativt sjelden problem­stilling i hematologisk ­praksis ellers.

Pasienter med allerede etablert hjertesykdom har høy risiko for kardiale bivirkninger. Ved velkontrollert atrieflimmer, hypertensjon eller hjertesvikt kan imidlertid BTKi gis under tettere oppfølging. Hvis pasienten tåler det, er BCL2-inhibitoren venetoklaks foretrukket hos høyrisikopasienter. BCL2-inhibitorer tilhører en annen legemiddelkategori uten direkte kardiotoksisitet. Som en baseline-undersøkelse anbefales blodtrykkskontroll, EKG og, i utvalgte tilfeller, ekkokardiografi. I utfordrende tilfeller bør kardiologer (kardio-onkologer) være en del av det tverrfaglige teamet som tar seg av KLL-pasientene.

Imidlertid trenger ikke alle pasienter som starter på BTKi kardiologisk oppfølging. Hematologer bør ­kritisk velge ut høyrisikopasienter for kardiologisk (kardio-onkologisk) vurdering, og kan i de fleste tilfeller følge pasientene ved å overvåke symptomer og kliniske tegn på kardiale bivirkninger (34). Pasienter kan også måle blodtrykket hjemme. Overvåkning av natriuretiske peptider og troponiner kan være verdifulle verktøy for langtidsoppfølging.

Kombinasjoner basert på BCL2-­inhibitorer (venetoklaks) med eller uten BTKi administreres i en tids­begrenset periode (12-24 måneder), i motsetning til monoterapi med BTKi som i utgangspunktet brukes på ubestemt tid, altså gjerne i flere år. Følgelig er eksponering langvarig og risiko for kardiale bivirkninger vedvarende (33). Dosereduksjon bør benyttes hos eldre og pasienter med skrøpelighet (‘frailty’), og forsiktighet er påkrevd ved kombinasjon med acetylsalisylsyre eller antikoagula­sjon.

Kombinasjon av BTKi med ­warfarin anbefales ikke på grunn av blødnings­­risiko, mens en ikke-vitamin K-avhengige orale antikoagulantia (NOAC) eller lavmolekylvektheparin (LMWH) kan vurderes (34).

Det viktigste spørsmålet som fortsatt må stilles er: Trenger denne pasienten behandling mot KLL, eller kan vi avvente og observere? (40). Hos pasienter uten indikasjon for slik ­behandling vil unødvendig eksponering for potente legemidler verken forlenge progresjons­frihet eller samlet overlevelse, men ­snarere ­introdusere bivirkninger som ­reduserer pasientens livskvalitet.

Konklusjoner

Oppsummert er det økt vitenskapelig interesse for det relativt unge feltet kardio-onkologi, drevet av et stort klinisk behov for å håndtere de spesielle utfordringene som kreft­pasienter med behov for kardiologisk vurdering og behandling står overfor. Kunnskaps­basen vokser i et raskt tempo og omfatter en høy grad av tverrfaglig ekspertise.

Proper credit is given to the original source and S. Karger AG, Basel is mentioned. When sharing or re-using the article in part or in whole, the f­ollowing statement must be included: ‘The final/original published version of this article is available at Karger Publ., DOI: 10.1159/000549958.

Interessekonflikter

GG har foredragshonorar fra Astellas, Ipsen, Bayer og Bonnier Healthcare.
EH er medgründer og styremedlem i MedTechselskapet True Dose AB, som produserer hjemmeblodprøvetakingssett, og har mottatt foredrag og konsulenthonorarer fra BristolMyers Squibb, Pfizer og ­Amgen, alle betalt til Karolinska ­Universitetssykehus. AL rapporterer honorarer fra ­Janssen, AbbVie, Jazz, Servier, BeiGene, BMS, MSD, Astra Zeneca, samt deltakelse i rådgivende styrer for Janssen, AbbVie, Jazz, Servier, Astellas og Lilly. MP rapporterer ­deltakelse i rådgivende styrer for ­AstraZeneca, Janssen­Cilag, ­Novo Nordisk, samt foredrags­honorarer fra Astra­Zeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, ­Bonnier Healthcare og Janssen­Cilag, Novo Nordisk. DA rapporterer foredragshonorarer fra Actelion, Amgen, Amarin, AstraZeneca, Bayer, BoehringerIngelheim, BMS, Chiesi, Idorsia, GSK, MSD, ­Novartis, ­NovoNordisk, Pfizer, Pharma­cosmos, Philips, RocheDiagnostics, Sanofi, Takeda, Vifor, Viatris, samt funding (til institusjonen) fra BMS/Pfizer, Medtronic, Bayer og Roche­Diagnostics.

Finansiering

Denne norske artikkelen har ikke fått noen form for finansiering. Original­artikkelen på engelsk har heller ikke fått noen form for finansering. 

Forfatters bidrag

Alle forfattere utarbeidet, gjennom­gikk og reviderte manuskriptet, og oppfylte forfatterskapskriteriene fastsatt av ICMJE.

---

Referanser

1. https://www.escardio.org/Councils/council-of-cardio-oncology. September 2025

2. Lyon AR, Lopez-Fernandez T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-361.

3. Cleary S, Rosen SD, Gilbert DC, Langley RE. Cardiovascular health: an important component of cancer survivorship. BMJ Oncol. 2023;2(1):e000090.

4. Lopez-Fernandez T, Farmakis D, Ameri P, Asteggiano R, de Azambuja E, Aznar M, et al. European Society of Cardiology Core Curriculum for cardio-oncology. Eur J Heart Fail. 2024;26(4):754-71.

5. Mamas MA, Sperrin M, Watson MC, Coutts A, Wilde K, Burton C, et al. Do patients have worse outcomes in heart failure than in cancer? A primary care-based cohort study with 10-year follow-up in Scotland. Eur J Heart Fail. 2017;19(9):1095-104.

6. de Boer RA, Aboumsallem JP, Bracun V, Leedy D, Cheng R, Patel S, et al. A new classification of cardio-oncology syndromes. Cardiooncology. 2021;7(1):24.

7. Lyon AR, Dent S, Stanway S, Earl H, Brezden-Masley C, Cohen-Solal A, et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-60.

8. Guerra EC E-ZN, Barac A, Asch F, Antonio-Villa NE, Espinosa-Fernandez JR. Validation of the HFA-ICOS risk assessment tool with real-world data from a prospective cohort of breast cancer patients in treatment with anthracyclines and trastuzumab. Eur Heart J. 2024;45.

9. Di Lisi D, Madaudo C, Alagna G, Santoro M, Rossetto L, Siragusa S, et al. The new HFA/ICOS risk assessment tool to identify patients with chronic myeloid leukaemia at high risk of cardiotoxicity. ESC Heart Fail. 2022;9(3):1914-9.

10. Fernando F, Andres MS, Claudiani S, Kermani NZ, Ceccarelli G, Innes AJ, et al. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardiooncology. 2024;10(1):42.

11. Butel-Simoes LE, Ngo DTM, Sverdlov AL. Navigating cardiotoxicity risk in cancer therapy: the importance of the HFA-ICOS score. Eur Heart J. 2025;46(3):285-7.

12. Glen C, Adam S, McDowell K, Waterston A, Tan YY, Petrie MC, et al. Cardiotoxicity of BRAF/MEK Inhibitors: A Longitudinal Study Incorporating Contemporary Definitions and Risk Scores. JACC CardioOncol. 2023;5(5):628-37.

13. Rivero-Santana B, Saldana-Garcia J, Caro-Codon J, Zamora P, Moliner P, Martinez Monzonis A, et al. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273-84.

14. Leong DP, Guha A, Morgans AK, Niazi T, Pinthus JH. Cardiovascular Risk in Prostate Cancer: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2024;6(6):835-46.

15. Zheng H, Zhan H. Cardio-Oncology Guidelines and Strength of the Evidence. JACC CardioOncol. 2023;5(1):149-52.

16. Fanaroff AC, Califf RM, Windecker S, Smith SC, Jr., Lopes RD. Levels of Evidence Supporting American College of Cardiology/American Heart Association and European Society of Cardiology Guidelines, 2008-2018. JAMA. 2019;321(11):1069-80.

17. Tantawy M, Marwan M, Hussien S, Tamara A, Mosaad S. The scale of scientific evidence behind the current ESC clinical guidelines. Int J Cardiol Heart Vasc. 2023;45:101175.

18. https://www.escardio.org/static-file/Escardio/Guidelines/Documents/ESC%20Clinical%20Practice%20Guidelines%20-%20Policies%20and%20Procedures-updated.pdf (07.11.25) [

19. Bradshaw PT, Stevens J, Khankari N, Teitelbaum SL, Neugut AI, Gammon MD. Cardiovascular Disease Mortality Among Breast Cancer Survivors. Epidemiology. 2016;27(1):6-13.

20. Shapiro CL. Cancer Survivorship. N Engl J Med. 2018;379(25):2438-50.

21. Valachis A, Carlqvist P, Ma Y, Szilcz M, Freilich J, Vertuani S, et al. Overall survival of patients with metastatic breast cancer in Sweden: a nationwide study. Br J Cancer. 2022;127(4):720-5.

22. Abdel-Qadir H, Thavendiranathan P, Austin PC, Lee DS, Amir E, Tu JV, et al. The Risk of Heart Failure and Other Cardiovascular Hospitalizations After Early Stage Breast Cancer: A Matched Cohort Study. J Natl Cancer Inst. 2019;111(8):854-62.

23. Engebretsen I, Oteiza F, Birkelund EF, Brandal SM, Bugge C, Halvorsen S. Cardiovascular disease in breast cancer patients: a nationwide real-world evidence study 2013-20. Eur Heart J Open. 2025;5(3):oeaf043.

24. Camilli M, Cipolla CM, Dent S, Minotti G, Cardinale DM. Anthracycline Cardiotoxicity in Adult Cancer Patients: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2024;6(5):655-77.

25. Polk A, Vaage-Nilsen M, Vistisen K, Nielsen DL. Cardiotoxicity in cancer patients treated with 5-fluorouracil or capecitabine: a systematic review of incidence, manifestations and predisposing factors. Cancer Treat Rev. 2013;39(8):974-84.

26. Curigliano G, Cardinale D, Suter T, Plataniotis G, de Azambuja E, Sandri MT, et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii155-66.

27. Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011;365(14):1273-83.

28. Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, Nohria A, Reynolds KL, Heinzerling LM, et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018;71(16):1755-64.

29. Sharma A, Alexander G, Chu JH, Markopoulos A, Maloul G, Ayub MT, et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Cardiotoxicity: A Comparative Meta-Analysis of Observational Studies and Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2024;13(10):e032620.

30. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative G, Darby S, McGale P, Correa C, Taylor C, Arriagada R, et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet. 2011;378(9804):1707-16.

31. Taylor C, Correa C, Duane FK, Aznar MC, Anderson SJ, Bergh J, et al. Estimating the Risks of Breast Cancer Radiotherapy: Evidence From Modern Radiation Doses to the Lungs and Heart and From Previous Randomized Trials. J Clin Oncol. 2017;35(15):1641-9.

32. Sundbom P, Hedayati E, Peterzen B, Granfeldt H, Ahn H, Hubbert L. Young woman with breast cancer and cardiotoxicity with severe heart failure treated with a HeartMate IITM for nearly 6 years before heart transplantation. ASAIO J. 2014;60(6):e3-4.

33. Eichhorst B, Ghia P, Niemann CU, Kater AP, Gregor M, Hallek M, et al. ESMO Clinical Practice Guideline interim update on new targeted therapies in the first line and at relapse of chronic lymphocytic leukaemia. Ann Oncol. 2024;35(9):762-8.

34. Awan FT, Addison D, Alfraih F, Baratta SJ, Campos RN, Cugliari MS, et al. International consensus statement on the management of cardiovascular risk of Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in CLL. Blood Adv. 2022;6(18):5516-25.

35. Quartermaine C, Ghazi SM, Yasin A, Awan FT, Fradley M, Wiczer T, et al. Cardiovascular Toxicities of BTK Inhibitors in Chronic Lymphocytic Leukemia: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2023;5(5):570-90.

36. Ganatra S, Sharma A, Shah S, Chaudhry GM, Martin DT, Neilan TG, et al. Ibrutinib-Associated Atrial Fibrillation. JACC Clin Electrophysiol. 2018;4(12):1491-500.

37. Burger JA, Barr PM, Robak TP, Owen C, Tedeschi A, Sarma A, et al. Final analysis of the RESONATE-2 study: up to 10 years of follow-up of first-line ibrutinib treatment for CLL/SLL. Blood. 2025.

38. Shadman M, Brown JR, Mohseninejad L, Yang K, Burnett H, Neupane B, et al. Comparative efficacy of Bruton tyrosine kinase inhibitors in high-risk relapsed/refractory CLL: a network meta-analysis. Blood Adv. 2025;9(12):2863-70.

39. Bhat SA, Gambril J, Azali L, Chen ST, Rosen L, Palettas M, et al. Ventricular arrhythmias and sudden death events following acalabrutinib initiation. Blood. 2022;140(20):2142-5.

40. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Dohner H, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745-60.