Anders Waage, Overlege, Forskningsavdelingen, St Olavs hospital, Professor emeritus, NTNU
Polycytemi og erytropoietin (epo) har et bredt interessefelt med mange paradokser. Polycytemi kan være en ervervet benmargsykdom (polycytemia vera), men også andre kreftsykdommer kan i sjeldne tilfeller produsere epo eller epo-analoger som gir polycytemi. Kompensatorisk polycytemi sees ofte ved sykdommer i hjerte og lunge på grunn av hypoksemi. Epo er utmerket behandling ved anemier som skyldes kronisk nyresykdom, men er samtidig et dopingmiddel som har bidratt til mange olympiske gullmedaljer. Det er også bemerkelsesverdig at verdens eldste behandling, årelating, lever i beste velgående som en effektiv behandling mot polycytemi.
Polycytemi eller erytrocytose er en tilstand med forhøyet antall røde blodceller i sirkulasjonen. Dette fanges opp ved høye verdier av hemoglobin eller hematokrit (1,2) som må betraktes som likeverdige surrogatmarkører for erytrocyttmassen. Øvre normalgrense er uskarp og forhøyete verdier kan være uttrykk for en rekke forskjellige tilstander fra alvorlig sykdom til normalvariasjon. Denne artikkelen går gjennom de viktigste sykdommene og tilstandene vi bør ha i tankene når utgangspunktet for utredning er vedvarende forhøyet verdi av hemoglobin eller hematokrit.
En hensiktsmessig inndeling til hjelp for forståelse og utredning er primær, sekundær og relativ polycytemi, som vist i Figur 1. I tillegg bruker vi begrepet idiopatisk polycytemi for en gruppe som vi ikke finner noen forklaring på. Begrepet primær polycytemi brukes når årsaken til polycytemien sitter i forstadiene til de røde blodcellene, mens sekundær polycytemi brukes når årsaken er lokalisert til andre celletyper eller organer.
Hovedsykdommen innen primære polycytemier er polycytemia vera (PV) som er karakterisert ved mutasjon i enzymet Januskinase 2 (JAK2-mutasjon) (3) eller mutasjon i genet for epo-reseptor (4) som begge sitter
Ved sekundær polycytemi er økningen av antall røde celler mediert gjennom økt nivå eller aktivitet av epo (Figur 1). Her er det mange forskjellige årsaker som mutasjoner i systemer for O2-sensing, «gain of function» mutasjoner i genet for epo (EPO), kreftsvulster som lager epoanaloger, hypoksi i forbindelse med hjerte/lungesykdommer, testosteron/ epo bruk og misbruk.
Hvis plasmavolumet er for lavt fører dette til en kunstig høy hemoglobinverdi uten at det foreligger en absolutt økning i antallet av røde blodceller, og dette benevnes relativ polycytemi. Dette demonstreres tydelig hos pasienter som er dehydrerte der den forhøyete hemoglobinverdien enkelt korrigeres med væsketilskudd. Noen pasienter har et vedvarende lavt plasmavolum og høyt, men ikke nødvendigvis forhøyet antall røde celler. Til sammen kan dette gi hemoglobinverdier i polycytemiområdet og kalles relativ polycytemi. Dette er en utelukkelses- og obervasjonsdiagnose.
PV ses hyppigst hos eldre (median debutalder 70 år) og er assosiert med høy risiko for trombotisk sykdom. Hvis det ikke er åpenbare årsaker til polycytemien som hjerte/lungesykdom med hypoksi, må PV vurderes som en aktuell diagnose. PV er en av 4 sykdommer i gruppen myeloproliferative neoplasier og er en kreftsykdom med relativt god prognose. Insidensen i Norge er angitt til 0,7- 0,9/100 000 per år (5). Komplikasjoner og død er for det meste knyttet til tromboembolisme. Ved behandling kan dette i stor grad forebygges. Men PV er en klonal stamcelle neoplasi, og noen få pasienter kan etter hvert transformere til sekundær myelofibrose og i verste fall sekundær akutt myelogen leukemi med dårlig prognose. For mer detaljer i utredning og behandling henvises til «Maligne blodsykdommer – handlingsprogram» (1) kapittel 6, som er utarbeidet av en norsk faggruppe og utgitt av Helsedirektoratet. Disse bygger på retningslinjene utgitt av WHO, World Health Classification som sist ble oppdatert i 2022 (2).
Inngangsporten til å utrede en pasient for polycytemi er forhøyete verdier av hemoglobin (menn 16,5 g/ dl, kvinner 16,0 g/dl) eller hematokrit (menn 49%, kvinner 48%) (1). Det er verdt å merke seg at verdiene overlapper med øvre normalområde fra mange laboratorier og bør brukes med en viss forsiktighet hvis det ikke er tilleggsfunn. På den annen side kan PV forekomme på lavere enn de angitte verdiene av hemoglobin og hematokrit. Begrepet maskert polycytemia vera (6) brukes om disse pasientene. Noen av disse har jernmangel som holder hemoglobinverdiene nede. Det kan imidlertid også dreie seg om et prediagnostisk stadium av PV. Det må være slik at det er et ukjent tidsrom med ekspansjon av kreftcelleklonen før den blir oppdaget, ofte ved en tilfeldig blodprøve. Grenseverdiene for hemoglobin/ hematokrit er bestemt etter beste skjønn, men JAK2 mutasjon vil naturligvis også forekomme før disse verdiene er oppnådd.
Etter påvisning av sammenhengen mellom JAK2V617F-mutasjon og myeloproliferative neoplasier i 2005 (3) ble diagnostikken av PV både sikrere og enklere. Mutasjonen blir funnet hos 95 % av de som får diagnosen, og hos de siste 5 % finnes oftest en mutasjonsvariant i JAK2-genet (exon 12 mutasjon). Mutasjonsundesøkelsen av JAK2 utføres i en blodprøve og bør være med i første del av utredningen fordi svaret raskt avklarer retningen på videre utredning. Hvis pasienten har JAK2-mutasjon, er diagnosen polycytemia vera svært sannsynlig. Rekvirering av JAK2- mutasjon kan godt gjøres av fastlege eller av henvisende sykehusavdeling, men videre opplegg blir mer nyansert og bør gjøres av hematolog. Det dreier seg om eventuelle tilleggsfunn i retning av andre myeloproliferative neoplasier og behandlingsvalg. De myeloproliferative sykdommene essensiell trombocytose og myelofibrose kan også være positive for JAK2-mutajonen (50-60 %), og pasientene kan ha plager og biokjemiske utfall som også kan sees ved PV (splenomegali, trombocytose og leukocytose). Benmargsbiopsi vil avklare nærmere hvilken myeloproliferativ neoplasi som foreligger.
JAK2-undersøkelsen er kvantitativ, det vil si at man får oppgitt en prosentandel gener som er muterte (variant allelfraksjon). Det er en sammenheng mellom høy allelfraksjon ved diagnose og risiko for trombose og prognose, men det er ikke grunnlag for å følge behandlingen med gjentatte målinger. Behandlingen styres etter hemoglobin/ hematokrit-verdi, ikke etter allelfraksjon.
Formålet med å gi behandling er først og fremst å forebygge tromboembolisk sykdom. Det er usikkert om behandlingen påvirker overgang til akutt leukemi og myelofibrose. Primær behandling hos alle PV pasienter er blodplatehemmer (Albyl E 75mg x 1) og rask oppstart med venesectio for å redusere hematokrit til <45%. Høyrisikopasienter, definert som alder >60-65 år og tidligere/aktuell trombotisk sykdom, vil også få såkalt cytoreduktiv behandling. Hos pasienter <60-65 år vil man ofte forsøke interferon-alfa preparater, mens eldre får hydroxyurea tabletter.
Dette skillet skyldes mulig økt risiko for sekundære maligniteter ved langvarig bruk av hydroxyurea. Ved intoleranse eller dårlig effekt kan JAK2 hemmere som ruksolitinib (Jakavi) være et alternativ. Dette medikamentet kan også ha svært god effekt på refraktær kløe og splenomegali.
Årsaker til sekundær polycytemi er relatert til blant annet hypoksi, nyresykdom, patologisk epo-produksjon og bivirkning av medikamenter som testosteron.
Nyrene er et spesielt organ i denne sammenheng. I fosterlivet produseres epo i lever, men skifter over til nyrene kort tid etter fødsel. Dette skiftet faller sammen med at hemoglobinverdiene faller fra over 20 g/dl til et lavere normalområde. Hovedproduksjonen av epo foregår deretter i nyrene, men leveren har fortsatt en restkapasitet som kan tre i funksjon ved behov.
Ved mer alvorlig kronisk grad av nyresykdom følger det anemi som skyldes nedsatt produksjon av epo. Epo-substitusjon reverserer anemien og er standardbehandling i denne situasjonen. Imidlertid er det velkjent at polycytemi også forekommer ved andre nyresykdommer som nyrecancer, hydronefrose, polycystisk nyresykdom, IgA-nefropati, etter nyretransplantasjon og ved nyrearteriestenose. Nefrektomi ved nyrecancer og cystenyre reverserer polycytemien.
I åreveggen ved nyrearteriens innløp i nyrene finnes en sensormekanisme for oksygen i blod, og denne kommuniserer med epo-produksjonen. En nyrearteriestenose kan i denne sammenheng «lure systemet» til å oppfatte situasjonen som redusert oksygeninnhold i blodet og derfor øke produksjonen av epo. Slik havner nyrearteriestenose på listen over årsaker til polycytemi.
Patologisk epo-produksjon sees ved flere kreftsykdommer som nyrekreft, hepatocellulært carcinom, pheokromocytom, meningiom m.fl. Mekanismen er oftest at kreftcellene produserer epo eller en epo-analog .
Hypoksi-drevet polycytemi sees ved kronisk lungesykdom, høyre-venstre shunt i hjertet, søvnapne og CO-forgiftning. Røykere har i gjennomsnitt høyere hemoglobin enn ikke-røykere på grunn av eksponering for CO. Folk som lever i høyereliggende områder har høyere hemoglobinnivåer enn de som bor i lavlandet.
Medikamenter som kan gi polycytemi innbefatter blant annet nye typer av antidiabetika (f.eks. empagliflozin), diuretika og overdosering eller misbruk av testosteron eller epo.
Ved polycytemi hos yngre personer eller ved flere tilfeller i samme familie bør vi tenke på arvelig polycytemi. Arvelige mutasjoner er alt i alt sjeldne selv om mange varianter etter hvert er beskrevet. Den mest omtalte mutasjonen er nok den første som ble beskrevet i epo-reseptor i 1993 (4). Det dreide seg om den kjente finske langrennsløperen Eero Mentyranta som vant 5 gullmedaljer i OL og VM på 1960-tallet, og som hele sitt liv hadde hemoglobin på 22-tallet. Kartlegging av familien viste at 20 familiemedlemmer hadde forhøyet Hgb-verdi. Uten å gå i detalj kan vi si at mutasjonen i epo-rceptor inaktiverte bremsen som trer i kraft når hemoglobin-konsentrasjonen når normalt nivå. Dette førte til en dysregulering og kontinuerlig produksjon av hemoglobin. Senere er mange andre mutasjoner beskrevet i epo-receptor.
I Trøndelag har vi kartlagt en familie med 10 affiserte familiemedlemmer over 4 generasjoner (9). De hadde alle betydelige symptomer fra 15-16 årsalder med tyngdefornemmelse og uvelhet som forsvant helt etter årelating til normale verdier. Det var ingen tilfelle av tromboser. Genet for epo-receptor ble kartlagt uten funn av mutasjoner. Epo i blod var forhøyet. Et samarbeid med en sveitsisk gruppe løste etterhvert problemet da det ble funnet en mutasjon i promoter delen av EPO. Dette er en del av EPO som ikke blir avlest, men som via en komplisert mekanisme som ble avdekket førte til økt produksjon av epo. Dette var den første «gain of function»-mutasjon som ble påvist i EPO. Arbeidet strakk seg over i alt 25 år (!).
Den siste mutasjonen som ble funnet i EPO i 2025 gjorde at epo-produksjonen delvis flyttet tilbake til lever og ble mer effektiv som i fosterlivet (10).
Det gjenstår enda mange tilfelle av polycytemi som det ikke er funnet noen forklaring på. Denne gruppen får betegnelsen idiopatisk og blir stadig mindre etter hvert som nye mutasjoner har blitt avdekket.
