Oddvar Oppegaard, Overlege ph.d., spesialist i infeksjonssykdommer og indremedisin, Haukeland universitetssykehus og UiB
Økende resistens mot tilgjengelige antibakterielle midler er et allestedsnærværende fenomen. I Tyrkia er f.eks. en av de vanligste årsakene til blodbaneinfeksjon, Klebsiella, resistent mot meropenem i over halvparten av tilfellene, og empiriske behandlingsregimer av sepsis er for lengst tvunget over til reservepreparater med mer toksisk profil (Figur 1)(1). I Norge er vi langt bedre stilt, men en begynnende trend i samme retning er evident. For å forstå utfordringen vi står ovenfor, må vi kanskje grave i antibiotikas historie, et drama med tre distinkte faser.
Paul Ehrlich var en av pionerne innen antibiotikautvikling. Han gikk metodisk til verks for å finne en “magic bullet”, en substans som ville ta livet av bakterier, men ikke eukaryote celler. Etter flere år på laboratoriet, der han systematisk testet ut en lang rekke virkestoff på både bakterier og forsøksdyr, traff han blinken med stoff nummer 606 (2). Men kanskje ikke akkurat ‘dead center’ vurdert retrospektivt. Produktet Salvarsan var et arsenikk-derivat med en bivirkningsprofil de fleste kan tenke seg til, inkludert akutt leverskade, hemoragisk encefalopati og eksfoliativ dermatitt (3). Det ble kortvarig brukt til behandling av blant annet syfilis, men forsvant relativt raskt ut av sortimentet grunnet uholdbare bivirkninger. Historien understreker likevel et viktig poeng. Det å utvikle antibiotika fra bunn er ekstremt utfordrende.
Nesten alle antibiotika vi har tilgjengelige i dag er ikke oppfunnet, men snarere oppdaget og utvunnet fra jordbakterier (4). Dette er substanser som har sitt evolusjonære opphav fra interbakteriell krigføring, og som har blitt perfeksjonert over millioner av år. På 50- og 60-tallet var det storstilte leteaksjoner etter nye antibiotika fra miljømikrober. Cefalosporinene ble identifisert i kloakkvann på Sardinia og aminoglykosidene i gjørmen i New Jersey (2,4). Flere nye antibiotikaklasser ble oppdaget og markedsført hvert eneste år, og dødeligheten ved infeksjonssymptomer falt markant (Figur 2). Fremtiden fremstod så lys at Legeforeningen besluttet på slutten av 60-tallet å legge ned spesialiteten for infeksjonsmedisin i Norge (5).
Antibiotikas mest unike farmakologiske egenskap ble tydeligere med tiden: Jo mer antibiotika man bruker, jo mer antibiotikaresistens avler man fram. Vi driver kontinuerlig og sager på greinen vi sitter på, og hver gang det knaker, bytter vi til en mer grovtannet sag.
Samtidig ble det etter hvert vanskeligere og vanskeligere å utvinne nytt gull fra jordsmonnet, og antallet nye antibiotikaklasser som så dagens lys gikk raskt mot null ila 1970-tallet. Det hjalp ikke på situasjonen at rask resistensutvikling medfører at levetiden til enkelte antibiotikum er kortere enn patent-beskyttelsen. Når en legger til at en i våre dager beregner i gjennomsnitt 10 år og 1 milliard kroner fra tegnebrett til ferdig godkjent medikament, danner dette noe av bakteppet for at alle de store farmasøytiske selskapene har trukket seg ut av antibiotika-markedet (6). Det er større økonomiske incentiver for å utvikle produkter til langvarig bruk, som antidiabetika, antihypertensiva, kolesterolsenkende medikamenter.
Imponerende nok klarte det lille farmasøytiske selskapet Achaogen å pushe det nye aminoglykosidet plazomicin helt fram til FDA-godkjenning i 2018 (7). Plazomicin var basert på en substans isolert fra jordsmonn-bakterien Micromonospora, men modifisert til å være motstandsdyktig mot de fleste kjente resistensmekanismer. Fase 3-studier viste non-inferiority vs. meropenem ved kompliserte nedre urinveisinfeksjoner (7). Nyretoksisiteten var også relativt lav (kreatininstigning i 7 % vs. 3 % i Plazomicin vs Meropenem-gruppen). Kun få måneder etter FDA-godkjenning gikk imidlertid firmaet konkurs grunnet manglende salg, og plazomicin ble gjenforent med sitt opphav 6 fot under torven (6).
I 2015 så Teixobactin dagens lys (8). Det spennende her er for så vidt ikke at dette var den første nye antibiotika-klassen på 30 år. Og heller ikke at det har effekt mot både meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin-resistente enterokokker (VRE) og Mycobacterium tuberculosis. Anvendbarheten på mennesker er foreløpig i det blå, kanskje vil det aldri engang komme forbi fase 1-stadiet.
Det revolusjonerende her er at Teixobactin ble utvunnet fra en jordsmonn-bakterie, Eleftheria terrae, som ikke er kultiverbar med tradisjonelle mikrobiologiske teknikker (8). Forskerne bak denne studien utviklet imidlertid flere helt nye metoder for å dyrke fram kravstore jordmikrober, blant annet ved å begrave en spesialbygget iChip-teknologi i jorden (4). Bare på et par måneder fant de flere nye potensielle antibakterielle midler.
Det anslås at opptil 99 % av jordsmonn-mikrober ikke har vært kultiverbare til nå, men med disse nye teknikkene til rådighet åpnes mulighetene for en ny antibiotika-æra (8).
En annen nyvinning er introduksjonen av kunstig intelligens i antibiotikautviklingen. Flere forskningsgrupper har brukt maskinlæringsalgoritmer på store biblioteker med kjente kjemiske substanser, og krysskoblet mot stoffer med etablert antimikrobiell effekt samt databaser med produkter som har utvist toksisk effekt på humane celler (9). På kort tid har de identifisert en rekke potensielle nye antibiotika-klasser med predikert terapeutisk effekt og samtidig lav risiko for alvorlige bivirkninger. En av de best utprøvde kandidatene, Halicin, har vist bredspektret antibakteriell virkning både in vitro (på skål i laboratorium) og in vivo (infiserte forsøksdyr) (10). Igjen, veien fram til et antibakterielt produkt i apotekhyllen er veldig lang. Det er likevel svært oppløftende at metoden ser ut til å fungere som screeningmetode. I prinsippet er vi tilbake til Paul Ehrlich’s metodiske utprøving av kjemoterapeutika, men in silico-prediksjon er vesentlig mer tidseffektivt.
Kanskje slipper man i fremtiden å bruke 4 år og 606 forsøk på å identifisere en potensiell ny antibiotika-kandidat, og deretter 10 år og 1 milliard kroner på produktutvikling.
En eventuell introduksjon av nye potente antibiotikaklasser vil imidlertid ikke løse det underliggende problemet. All bruk av antibiotika selekterer frem resistente mikrober, og bakterier er særdeles gode på å utveksle og spre resistensgener (11).
Heldigvis er ikke alle antibakterielle midler like resistensdrivende. Noen antibiotikaklasser er assosiert med større økologisk fotavtrykk, både når det gjelder disseminering av resistensgener og overvekst av problem-mikrober (11). For å ha en bærekraftig infeksjonsbehandling er det avgjørende å avgrense bruken av bredspektret antibiotika til et minimum, og hvordan vi forvalter de antibakterielle midlene vi har til rådighet vil være avgjørende for hvor lenge de forblir virksomme.
Her har Norge i mange tiår ført en nøktern antibiotika-politikk, noe som har bidratt til at vi er blant de landene i verden med lavest forekomst av antibiotika-resistens. Dersom vi ønsker å bevare denne gunstige situasjonen er det viktig at vi forblir nøkterne. Våre konservative nasjonale retningslinjer er imidlertid under et stadig større press fra internasjonale anbefalinger og praksis. Vi er blant annet et av få land i verden som fortsatt benytter smalspektret penicillin kombinert med aminoglykosid som primærbehandling. Selv om vi har lang erfaring med dette regimet, foreligger knapt noen randomiserte kontrollerte studier som sammenlikner effekt og sikkerhet av dette regimet med f.eks. cefalosporiner. Det er heller ingen land i verden som ser behovet for å gjennomføre en slik studie.
I fremtiden må vi i større grad selv gjennomføre kliniske behandlingsstudier for å dokumentere forsvarligheten av våre særegne behandlingsvalg. Det er gledelig at det de siste årene har kommet flere slike initiativ, inkludert flere studier på bruk av mecillinam ved pyelonefritt (12). Sannsynligvis startes innen kort tid også en studie på smalspektret penicillin + aminoglykosid versus cefalosporin ved sepsis (13). Infeksjonsleger ved Akershus Universitetssykehus og Ullevål sykehus har fått nødvendige godkjenninger og bevilgninger for oppstart. Dette vil være en nøkkelstudie som besegler skjebnen til nesten alle våre nasjonale antibiotikaretningslinjer for sykehus.
Den kommersielle antibiotikautviklingens svøpe er paradokset at de beste produktene helst skal spares. Dette er særegent ved for denne legemiddelgrupppen, og punkterer det økonomiske insentivet for å utvikle nye antibakterielle midler. De senere årene har heldigvis en lang rekke private og statlige aktører har bidratt til produsent-uavhengig finansiering og tilskudd til utvikling av nye antibiotika, og regulatoriske legemiddelmyndigheter i USA og EU har innført såkalte ‘fast track’-ordninger for å redusere forløpet fra laboratoriebenk til apotekhylle (6). Videre har World Health Organization gjort en stor innsats for å koordinere og målrette antibiotikautviklingen, og publiserer regelmessige oversikter over produkter i klinisk og preklinisk fase (15).
Selv om produksjonslinjen for antibiotika nå ser litt bedre ut enn for få år siden, vil ivaretakelse av tilgjengelige antibiotika være det viktigste tiltaket for bærekraftig infeksjonsbehandling i overskuelig fremtid. En restriktiv bruk av bredspektret antibiotika samt en generell reduksjon i bruk av antibiotika er de viktigste prinsippene. Dette må gjennomsyre alle små hverdagslige behandlingsvalg vi tar, og det beste hjelpemiddelet vi har i beslutningsprosessen er de nasjonale antibiotikaretningslinjene. Disse er konstruert med en økologisk grunntanke, og det er dokumentert i flere studier at pasienter som får behandling i tråd med de norske retningslinjene for antibiotikabruk på sykehus har lavere dødelighet og kortere liggetid enn dem som får alternative regimer (14).
1. https://atlas.ecdc.europa.eu/public/index.aspx
2. Mohr K. History of antibiotics research. Curr Top Microbiol Immunol. 2016:398:237-272
3. O’Donovan WJ. Uncommon ill effects of Salvarsan treatment. Br Med J. 1928 Oct 27;2(3538):742-4.
4. Hutchings et al. Antibiotics: past, present and future. Curr Opin Microbiol. 2019 oct:51:72-80.
5. Bruun JN. Infeksjonssykdommer. Tidsskr Nor Lægeforen 2006. 126:97-8
6. Wells et al. Novel insights from financial analysis of the failure to commercialise plazomicin: Implications for the antibiotic investment ecosystem. 2024. Humanit Soc Sci Commun 11, 941.
7. Wagenlehner et al. Once-Daily Plazomicin for Complicated Urinary Tract Infections. N Engl J Med. 2019 Feb 21;380(8):729-740.
8. Ling et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature. 2015 Jan 22;517(7535):455-9.
9. Fieldhouse R. AI has designed thousands of potential antibiotics. Will any work? Nature. 2025 Oct 3. doi: 10.1038/d41586-025-03201-6.
10. Stokes et al. A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery. Cell. 2020 Feb 20;180(4):688-702.e13.
11. Schuts et al. Current evidence on hospital antimicrobial stewardship objectives: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2016 Jul;16(7):847-856.
12. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07236944
13. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06712641
14. Grøv et al. Empirical antimicrobial therapy for bloodstream infections not compliant with guideline was associated with discordant therapy, which predicted poorer outcome even in a low resistance environment. Infect Dis (Lond). 2022 Dec;54(12):833-845.
15. World Health Organization. Analysis of antibacterial agents in clinical and preclinical development: overview and analysis 2025. ISBN: 978-92-4-011309-1.
