Sara S Hammerstad, Overlege, professor1,2, Dag Krohn-Hansen, Seksjonsoverlege, Ph.D3, Børre Fevang, Overlege, professor2,4
1 Oslo Universitetssykehus (OUS), Avdeling for Endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin
2 Universitetet i Oslo, 3 OUS, Øyeavdeling, 4 OUS, Avdeling for klinisk immunologi
Graves orbitopati er en kronisk betennelsestilstand og sees ofte hos pasienter med Graves hypertyreose og i sjeldnere tilfeller ved Hashimoto tyreoiditt. Kortikosteroider er fremdeles første valget ved moderat til alvorlig Graves orbitopati. I fremtiden vi målrettede immunmodulerende medikamenter bli brukt i større grad.
Graves oftalmopati/orbitopati (GO), også kalt tyreoidea øyesykdom (TED), er den vanligste ekstra-tyreoidea manifestasjonen ved Graves sykdom (GD) og sees i opptil 40 % av pasienter med GD (1). Den eksakte forekomsten i Norge er usikker, men ut fra skandinaviske naboland kan den estimeres til ca 4,1 per 100 000 (2). GO er en kronisk betennelsestilstand med vesentlige konsekvenser for pasienten, f.eks truende synstap for de mest alvorlige tilfellene. Betydelig redusert livskvalitet er rapport hos de fleste, også sammenlignet med andre alvorlige kroniske sykdommer.
Symptomene kan være milde, med retraksjon av øyelokk, tørre øyne og trykk bak øynene, moderate til alvorlige med smerter, hevelse og betennelse i øyelokk, diplopi, eksoftalmus, fortykkede øyemuskler og i verste fall trykk på synsnerven på grunn av økt volum av fettvev (3).
Men hvordan kan en organspesifikk sykdom med betennelse i tyreoidea og økt produksjon av tyreoideahormoner gi betennelse i vev i øyehulen? Graves sykdom er forårsaket av produksjon av TSH reseptor antistoffer (TRAS), som er direkte årsak til hypertyreosen. De patogenetiske mekanismene som er ansvarlig for utviklingen av GO er fortsatt ikke fullstendig avklarte, men man kjenner til at TSH reseptorer er uttrykt også i annet vev, inkludert i retroorbitale fibroblaster (4). Produksjon av inflammatoriske cytokiner vil bidra til økt produksjon av hyaluronsyre og adipogense (5), som dermed delvis kan forklare hvordan TRAS kan forårsake denne tilstanden. GO kan imidlertid manifestere seg før tyroideasykdommen og uten påvisning av antistoffer, og selv etter radikal behandling av Graves sykdom (f.eks tyreoidektomi), vil ikke nødvendigvis GO gå tilbake. GO kan utvikle seg videre uavhengig av grunnsykdommen, og noen med alvorlig forløp vil utvikle en kronisk belastende tilstand.
Behandlingen av Graves orbitopati retter seg aller først mot grunnsykdommen, dvs å få kontroll på hypertyreosen. Velregulert stoffskifte er essensielt. I tillegg anbefales røykestopp, da røyking er den viktigste eksterne risikofaktoren for utvikling av GO. Lettgradig GO som eksposisjonskeratitt, rødhet, irritasjon av øynene og hevelse i øyelokk behandles med kunstig tårevæske og smørende salve på øynene samt elevert hode om natta. I tilfeller med moderat til mer uttalt aktiv orbitopati hvor det er forskjellig grader av smerter og trykk rundt øynene, dobbeltsyn og innskrenket øyebevegelse, eksoftalmus og nedsatt syn kan det være indikasjon for systemisk behandling og da er intravenøs høydose kortikosteroider førstevalget ifølge internasjonale og nasjonale retningslinjer (3). Retrobulbær strålebehandling kan brukes, spesielt ved diplopi. Ved akutt synstruende GO, kan det være indikasjon for rask kirurgi med dekompresjon av orbita for å avlaste trykk omkring og mot synsnerven (3,6).
Ved mangel av effekt av kortikosteroider eller forverring av tilstanden kan immunmodulerende behandling benyttes (3). Det finnes en rekke immunmodulerende behandlinger til bruk for autoimmune sykdommer, men kun et fåtall er testet/funnet effektive i behandlingen av GO. Det er utført flere retrospektive studier og intervensjonsstudier i Europa og USA med immunmodulerende behandlinger (3)(7). Resultatene av disse studiene har vært lovende, men varierende.
Anvendte monoklonale antistoffer er rituksimab (anti-CD20 – gir deplesjon av B celler), tocilizumab (blokkerer interleukin-6 reseptor) og teprotumumab (blokkerer Insulin-like growth factor 1 reseptor, godkjent i USA, under vurdering i Europa). Andre aktuelle preparater er mykofenolat og sirolimus med antiproliferativ effekt på B- og T-celler. Et nytt preparat i fase 2/3 studier er batoclimab som blokkerer neonatale FC-reseptorer og bidrar til raskere nedbryting av immunglobuliner, inkludert autoantistoffer som TRAS. Linsitinib er en tyrosin-kinase hemmer som blokkerer IGF1-reseptor og insulin reseptorer og som har vist god effekt på eksoftalmus. Statiner er også brukt som adjuvant behandling Utfordringer ved bruk av slike midler er ikke bare effekten, men også sikkerheten og bivirkningsprofilen. Dekompresjonsoperasjon kan være aktuelt i akutt fase med trykk på synsnerven, ved alvorlig eksoftalmus og keratitt.
Forekomsten og alvorlighetsgraden av GO i Norge er ikke kjent, noe som hindrer mer målrettede tiltak for denne pasientgruppen. Det er spennende prosjekter på gang også i Norge når det gjelder medisinsk behandling av GO. På Haukeland universitetssykehus undersøker man behandlingspotensialet av rapamycin (en mTOR-hemmer) ved aktiv GO. På Oslo universitetssykehus er en tverrfaglig arbeidsgruppe bestående av endokrinologer, øyeleger og klinisk immunolog i gang med å undersøke den klinisk effekten av målrettede immunmodulerende medikamenter gitt i kombinasjon i en gruppe pasienter med mangelfull respons på førstelinjebehandling med kortikosterodier. Øyeavdeling ved OUS har tatt i bruk nye metoder for dekompresjons operasjon med mindre komplikasjoner ved slik intervensjon. Det er viktig med rask tverrfaglig vurdering, slik at behandling igangsettes før sykdommen går over i en kronisk fase. Fortsatt er høydose steroider førstevalget ved behandling, men på sikt vil kanskje immunmodulerende behandling og dekompresjonsoperasjon utført med stadig mindre invasive metoder kunne tilbys til flere pasienter.
1. Chin YH, Ng CH, Lee MH, Koh JWH, Kiew J, Yang SP, Sundar G, Khoo CM. Prevalence of thyroid eye disease in Graves’ disease: A meta-analysis and systematic review. Clin Endocrinol (Oxf). 2020;93(4):363-374.
2. Laurberg P, Berman DC, Bülow Pedersen I, Andersen S, Carlé A. Incidence and clinical presentation of moderate to severe graves’ orbitopathy in a Danish population before and after iodine fortification of salt. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(7):2325-2332.
3. Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, Dayan CM, Eckstein A, Marcocci C, Marinò M, Vaidya B, Wiersinga WM. The 2021 European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):G43-g67.
4. Bahn RS, Dutton CM, Natt N, Joba W, Spitzweg C, Heufelder AE. Thyrotropin receptor expression in Graves’ orbital adipose/connective tissues: potential autoantigen in Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(3):998-1002.
5. Bahn RS. Current Insights into the Pathogenesis of Graves’ Ophthalmopathy. Horm Metab Res. 2015;47(10):773-778.
6. Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, Cooper DS, Dolman PJ, Leung AM, Mombaerts I, Salvi M, Stan MN. Management of Thyroid Eye Disease: A Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Thyroid. 2022;32(12):1439-1470.
7. Toro-Tobon D, Stan MN. The evolving landscape of thyroid eye disease: present and future. Eur J Endocrinol. 2025;193(2):R15-r24.
8. Moledina M, Damato EM, Lee V. The changing landscape of thyroid eye disease: current clinical advances and future outlook. Eye. 2024;38(8):1425-1437.
