Steroidutløst binyrebarksvikt

Glukokortikoider har en potent antiinflammatorisk og immundempende virkning, og brukes i behandling av en rekke sykdommer. Medikamentet har mange bivirkninger, som særlig gjør seg gjeldende ved lengre tids behandling og/eller i høye doser. Glukokortikoidbehandling er også en vanlig årsak til binyrebarksvikt, der presis diagnostikk kan være utfordrende. 

Vilde Stefansson Christiansen, LIS. Marianne Øksnes, overlege og førsteamanuensis. Haukeland Universitetssykehus og Universitetet i Bergen

Innledning

Mange forbinder binyrebarksvikt med Addisons sykdom, også kalt primær binyrebarksvikt. Dette er en sjelden autoimmun sykdom der begge binyrene ødelegges, og det oppstår mangel på hormonene kortisol, aldosteron og binyreandrogener. Mangel på kortisol kan også oppstå ved sykdom i hypofyseområdet. Bortfall av adrenocorticotropt hormon (ACTH) fra hypofysen gir manglende binyrestimulering og derved lavere endogen kortisol­produksjon, mens produksjon av aldo­steron og binyre­androgener opprettholdes. Slik ­sekundær binyrebarksvikt, som følge av hypofysesvikt er vanligere enn Addisons sykdom og innebærer oftest mangel på flere hypofysehormoner. Den vanligste årsaken til isolert kortisolmangel er langvarig behandling med gluko­kortikoider grunnet andre sykdommer. Denne formen for tertiær binyrebarksvikt er også blitt kalt iatrogen binyrebarksvikt, men begrepet steroidutløst binyre­barksvikt er nå vanligere å bruke. 

Behandling med glukokortikoider i suprafysiologiske doser vil ha en negativ feedback på hypotalamus’ og hypofysens produksjon av corticotropin-releasing hormon (CRH) og ACTH, som igjen vil medføre manglende binyrestimulering og redusert endogen produksjon av kortisol, se figur 1. Dette er en fysiologisk reaksjon som ved kortvarig behandling kan reverseres raskt, men ved langvarig manglende ACTH-stimulering vil binyrene kunne atrofiere og hypotalamus-hypofyse-binyreaksen får vansker med å opprettholde en adekvat kortisolproduksjon. Kliniske konsekvenser av steroidutløst binyrebarksvikt kan oppstå i forbindelse med nedtrapping til lavdosebehandling eller ved seponering av glukokortikoider, og inkluderer både kroniske symptomer på kortisolmangel og/eller akutt binyrekrise som følge av manglende kortisolrespons i en stress-situasjon (1). Partiell binyrebark­svikt kan også forekomme, altså at egenproduksjonen av kortisol er svekket, men høy nok til at pasienten er asymptomatisk og klarer seg uten substitusjonsbehandling så lenge en stressituasjon ikke oppstår. Dersom pasienten kommer i en stressituasjon (interkurrent sykdom, kirurgi, traume) og ikke kan øke kortisolproduksjonen ytterligere, kan likevel en binyrekrise oppstå (2). Det er fortsatt usikkerhet både rundt diagnostikk og risiko for affiserte pasienter. 

Risiko ved steroidindusert binyrebarksvikt

Glukokortikoider har en potent anti­inflammatorisk og immuno­suppressiv effekt og brukes derfor i behandlingen av en lang rekke sykdommer. En review-artikkel fant en forekomst av steroidutløst binyrebarksvikt på 37% (3), og femten prosent av pasientene hadde fortsatt steroidutløst binyrebarksvikt tre år etter seponering. En dansk metaanalyse inkluderte over 3700 pasienter i 74 studier og fant at forekomsten av binyrebarksvikt rundt tidspunkt for seponering av glukokortikoidbehandling var rundt 50% etter oral og intra­artikulær behandling, ca 8% ved inhalasjonsbehandling og ca 4% ved intranasal eller dermal behandling (4). Forekomsten økte med økende dose og varighet av behandlingen, og forfatterne konkluderte med at man ikke trygt kan utelukke binyrebarksvikt ved noen form for GC-behandling, uavhengig av administrasjonsform, dose eller behandlingsvarighet. 

For affiserte pasienter er risiko ved steroidindusert binyrebarksvikt i stor grad knyttet til forekomst av binyrekrise. Som fysiologisk respons på en stress-situasjon vil økt produksjon av CRH og ACTH gi en kraftig økning av kortisolproduksjonen, og kortisol kalles derfor også for et stresshormon. Inadekvat kortisol-respons ved stress kan utløse en akutt binyrekrise, som kan være livstruende med en mortalitetsrate på 0,5 per 100 pasientår (5). Forekomsten av binyrekriser blant pasienter med primær eller sekundær binyrebarksvikt er funnet å være mellom 3 til 11 per 100 personår (6). Det finnes ikke gode data på hyppigheten av binyrekriser ved steroidutløst binyrebarksvikt, og rapportert insidens varierer. Selvrapportert forekomst av binyrekrise var noe lavere hos pasienter med steroidindusert binyrebarksvikt enn hos pasienter med primær eller sekundær binyrebarksvikt (7). En nederlandsk studie fant en relativt høy insidens på 15 binyrekriser per 100 personår ved steroidutløst binyresvikt, men her var materialet lite (8). Samme studie fant at den viktigste risikofaktoren for utvikling av binyrekrise uansett etiologi var komorbiditet, som er vanligere hos pasienter med steroidutløst binyrebarksvikt. 

Langtidsbruk av glukokortikoider er i seg selv assosiert med økt mortalitet. En britisk kohort-studie som inkluderte 70 638 pasienter på langvarig glukokortikoid­behandling sammenlignet mortalitet blant pasienter som utviklet binyrebarksvikt med dem som ikke utviklet dette og fant ingen forskjell (9), men mortaliteten økte bratt de første to måneder etter seponering av glukokortikoidbehandling.

Diagnostiske overveielser og fallgruver

Binyrebarksvikt kan gi generelle og diffuse symptomer og funn som fatigue, anoreksi, vekttap, kvalme, oppkast, muskel/ledd-smerter, hyponatremi og hypotensjon. Ved steroidutløst binyrebarksvikt sees ikke hyperpigmentering fordi ACTH er lav eller normal, og sjeldnere hypovolemi da mineralkortikoidproduksjonen er bevart. Langtidsbruk av gluko­kortikoider kan føre til iatrogent Cushings syndrom med måneansikt, tynn hud og striae. Cushingoide trekk kan paradoksalt nok gi mistanke om binyrebarksvikt ettersom høye doser over lengre tid er assosiert med både bivirkninger av hyperkortisolisme og økt risiko for binyrebarksvikt (10).

Plagsomme generelle symptomer under nedtrapping av steroider er vanlig og kan ha flere årsaker. Symptomer som skyldes forverring av grunnsykdommen kan i noen tilfeller være vanskelig å skille fra symptomer på binyrebarksvikt, for eksempel muskelsmerter og fatigue ved oppbluss av polymyalgia rheumatica. Bivirkninger av høydose­behandling med gluko­kortikoider kan også gi differensial­diagnostiske vansker, som for eksempel nedstemt­het og fatigue, men slike bivirkninger inntrer oftest tidligere i forløpet enn binyrebark­svikt. Tilstanden «glucocorticoid withdrawal syndrome» kan også forekomme under nedtrapping av glukokortikoider, tilsvarende som etter behandling av endogent Cushing syndrom. Fenomenet er lite beskrevet i litteraturen, gir relativt like symptomer som ved binyrebarksvikt, men skiller seg ved at symptomene kan vise seg ved suprafysiologiske glukokortikoid-doser, samt at HPA-aksen er normal ved testing (11, 12). 

Tidspunkt for debut av symp­t­omer under nedtrapping av glukokortikoider kan altså være til hjelp i diagnostikken. Symptomer på binyre­barksvikt vil først vise seg når de ekso­gene steroid-dosene blir lavere enn kroppens daglige kortisol­behov. Normalt vil friske binyrer produsere rundt 5,7 mg/m2/d med kortisol i ­perioder uten stress (13), som tilsvarer cirka 10 mg per dag. Vanlig substitusjonsdose ved komplett binyrebarksvikt er rundt 20 mg hydrokortison per dag, som tilsvarer 25 mg cortison actetat eller ca 5 mg prednisolon se tabell 1 (10, 14). Binyrebarksvikt er derfor en mindre sannsynlig forklaring på symptomer som oppstår under behandling med GC i doser høyere enn dette. 

Ved mistanke om steroidutløst ­binyrebarksvikt er det dessuten viktig å ha klart for seg at det er forskjell mellom forbigående fysiologisk suppresjon av kortisol grunnet pågående behandling med eksogene glukokortikoider i høy dose, og reell kortisolmangel grunnet binyrebarksvikt. Dersom man tar prøver under pågående behandling med høydose glukokortikoider (for eksempel 20 mg Prednisolon peroralt) vil både ACTH og kortisol måles lave selv om det ikke foreligger binyrebarksvikt. I slike tilfeller bør diagnostisk prøvetaking utsettes til dosen er trappet ned til fysiologiske nivåer, tilsvarende for eksempel Prednisolon 5 mg daglig. Prøvetaking bør i alle tilfeller gjøres medikamentfastende om morgenen for å unngå overdiagnostikk. En metaanalyse viste at forekomsten av binyrebarksvikt hos astma-pasienter på behandling med inhalasjons­steroider falt fra 11% til 6,6% dersom man bare inkluderte studier der man målte ACTH og kortisol minst 24 timer etter siste dose (4). 

En annen feilkilde er lokalbehandling med glukokortikoider, det være seg dosert nasalt, som inhalasjoner, dermalt eller intra-artikulært. Dette avdekkes ikke alltid i medikament­anamnesen, eller kan undervurderes med hensyn til systemiske effekter som gir fysiologisk suppresjon av ­endogen kortisolproduksjon. En grundig medikamentanamnese er derfor viktig differensialdiagnostisk. 

Hvem skal testes og hvordan?

En dansk studie fant at den årlige prevalensen for oral bruk av glukokortikoider i befolkningen var 3%, og prevalensen var enda høyere hos eldre (15). Prevalensen for årlig bruk av lokale steroider var opp mot 10%. Dette betyr at dersom vi råder til testing av alle som skal seponere glukokortikoider vil det utgjøre en betydelig ekstra kostnad for helsevesenet, og foreløpig finnes det heller ingen «gullstandard» diagnostisk test eller screeningprøve slik at risikoen for både falsk positiv og falsk negativ test øker. Nytten av testing må derfor vurderes opp mot risiko hos den enkelte.

Presis diagnostikk er vanskelig fordi normalområdet for morgenkortisol er bredt (138-690 nmol/L) og det ikke finnes noen sikker grenseverdi der man kan utelukke binyrebarksvikt. Kortisolproduksjonen hos friske har en distinkt døgnrytme med høyeste nivåer tidlig om morgenen, og i tillegg en kortere ultradianrytme med pulser hver time (16), som gir opphav til stor interindividuell og intra­individuell variasjon. Medikamentfastende ­morgenkortisol er likevel den enkleste og beste screeningprøve vi har, så lenge en er klar over at en unormal døgnrytme og pågående behandling med glukokortikoider vil påvirke ­resultatet. Verdier målt med LCMS/MS under 100 nmol/L tilsier høy sannsynlighet for binyrebarksvikt, og verdier over 300 nmol/L lav sannsynlighet for binyrebarksvikt (17, 18). 

Nytten av å måle ACTH er mer usikker. Verdier i referanseområdet eller like over kan gi støtte for diagnosen hos en pasient med lave kortisolnivåer, mens ikke målbare lave ACTH nivåer kan sees ved fortsatt fysiologisk suppresjon av hypofysefunksjonen og kan bety systemiske effekter av pågående eller nylig administrert medikament. 

Ved gråsone-verdier av kortisol kan en pragmatisk løsning være å forlenge behandlingen med fysiologisk dose glukokortikoid og måle medikamentfastende morgenkortisol på ny etter noen uker til måneder. Dersom medikament­fastende morgenkortisol da er normalisert har binyrebarksvikten vært forbigående, og steroid­behandlingen kan trappes videre ned mot seponering. Alternativt bør man gå videre med synacthentest (19). Her måles kortisol før og 30 og 60 min etter intravenøs tilførsel av syntetisk ACTH. Lave verdier tyder på sviktende kortisolproduksjon fra binyrebarken (20, 21). En patologisk test regnes som pålitelig, mens det foreligger noe risiko for falsk negativ test tidlig i forløpet. Dersom egenproduksjonen av ACTH fortsatt er for lav til å gi en fysiologisk økning av kortisolproduksjonen under stress, er det usikkert om en normal synacthentest utelukker fare for binyrekrise under stress. 

Behandling og oppfølgning

Gradvis nedtrapping av gluko­kortikoid-behandling tilrådes av flere grunner. Man ønsker å unngå oppbluss av pasientens grunnsykdom, unngå symptomer på withdrawal syndrome og å la binyrene få tid til å gjenvinne egenproduksjonen av kortisol. Med tanke på å unngå symptomatisk binyrebarksvikt er det årvåkenhet særlig ved nedtrapping av dose fra nær fysiologisk nivå som er relevant, altså doser som tilsvarer for eksempel Prednisolon 5 mg. Samtidig bør ikke glukokortikoid­behandling forlenges unødig. For noen pasienter vil langsom nedtrapping av steroider gjøre at HPA-aksen normaliseres slik at man etter hvert kan seponere glukokortikoider. Andre pasienter må stå på glukokortikoider livslangt (11). 

Ved påvist steroidindusert binyre­bark­svikt må pasientene behandles med glukokortikoider som ved ­annen binyrebarksvikt. Man ønsker å unngå symptomer på binyrebarksvikt samtidig som man unngår over­behandling med steroider. Cortisone acetat tabletter 25 mg per dag delt i to doser anbefales, på grunn av kort halveringstid som reduserer risiko for bivirkninger og samtidig hemmer hypo­fysens ­binyrestimulering minst slik at binyrenes egen­produksjon ­potensielt kan økes på sikt. ­Pasienten bør informeres om risiko for binyrekrise i stress-situasjoner som f.eks. operasjon, infeksjon eller større ­ulykke, og rådes til å doble ­dosen med Cortison eller Predni­solon i slike situasjoner. Ved oppkast og/eller diare der tablettene ikke ­absorberes bør de oppsøke lege for å få ­Solu-Cortef og saltvann intravenøst. Ved binyrekriser skal de ha samme behandling som andre ­pasienter med binyrebarksvikt, og bør også utstyres med Norsk ­steroid-kort (22). 

Også pågående behandling med lav-dose glukokortikoider gir sårbarhet for kriser fordi behandlingen ofte ikke dekker det ekstra behovet kroppen får ved stress. Disse pasientene bør derfor informeres om risiko for binyrekrise, og tilrådes å øke dosen i stress-situasjoner, til doser tilsvarende minimum 50 mg cortison eller 10 mg Prednisolon per dag (23) . 

Konklusjon

Økt oppmerksomhet om risiko for utvikling av binyrebarksvikt hos pasienter som bruker langvarig glukokortikoidbehandling er viktig for å forebygge akutte kriser. God informasjon til pasient, pårørerende og fastlege er essensielt for å kunne fange opp symptomer på binyrebarksvikt. God diagnostikk er viktig, men vanskelig. Samtidig er det også viktig at tilstanden ikke overdiagnostiseres og overbehandles, slik at behandling med glukokortikoider forlenges unødig og frekvensen av bivirkninger inkludert binyrebarksvikt øker. 

Det er behov for mer kunnskap om mortalitet og forekomst av binyrekrise hos pasienter med steroid-utløst binyrebarksvikt. Vi vet heller ikke nok om hvor mange som vil få permanent binyrebarksvikt, og hos hvem og når i tidsforløpet vi kan forvente normalisering av binyrebarkfunksjonen. I påvente av internasjonale guidelines, vises det til nasjonal veileder i endokrinologi som har et kapittel om glukokortikoidutløst binyrebarksvikt (24). Et pragmatisk forslag til praktisk utredning av steroidutløst binyrebarksvikt er skissert under.

---

Utredning ved steroidindusert binyrebarksvikt

• Testing for binyrebarksvikt bør gjøres først når prednisolon skal seponeres og steroid-dosen er trappet ned til Prednisolon ≤ 5mg (tilsvarer daglig behov ved binyrebarksvikt)
• Medikamentfastende morgenkortisol kan brukes som screeningprøve
  • S-kortisol <100nmol/L – høy sannsynlighet for binyrebarksvikt, synacthentest lite nyttig. Behandling med Prednisolon 5 mg eller Cortison 12,5 mg x 2 (morgen og middag) er helt nødvendig. Pasienten må øke dosen i stress-situasjoner 
  • S-kortisol >300nmol/L – lav sannsynlighet for binyrebarksvikt, synacthentest lite nyttig. Prednisolon kan trappes ned til seponering
  • Kortisol gråsone 100-300 nmol/L- forleng dosering av Prednisolon 5 mg eller bytt til Cortison 12,5 mg x 2 daglig, og informer pasienten om å øke dose i stress-situasjoner.  
  • Dersom første kortisol var < 300nmol/L : Revurder medikamentfastende morgenkortisol etter minst 6-12 uker med tanke på normalisering.

• Ved usikkerhet eller fortsatt lave verdier kan man gå videre med synacthen-test (endokrin poliklinikk)
  • En patologisk test regnes som pålitelig, mens det er noe risiko for falsk negativ test tidlig i forløpet. 
• Ved kroniske symptomer; tenk på flere mulige årsaker og utred før en setter pas på livslang steroidbehandling
• Ved mistanke om binyrekrise; behandle først og utrede etterpå

---

Referanser

1. Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet. 2003;361(9372):1881-93.

2. Dinsen S, Baslund B, Klose M, Rasmussen AK, Friis-Hansen L, Hilsted L, et al. Why glucocorticoid withdrawal may sometimes be as dangerous as the treatment itself. Eur J Intern Med. 2013;24(8):714-20.

3. Joseph RM, Hunter AL, Ray DW, Dixon WG. Systemic glucocorticoid therapy and adrenal insufficiency in adults: A systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2016;46(1):133-41.

4. Broersen LH, Pereira AM, Jorgensen JO, Dekkers OM. Adrenal Insufficiency in Corticosteroids Use: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(6):2171-80.

5. Hahner S, Spinnler C, Fassnacht M, Burger-Stritt S, Lang K, Milovanovic D, et al. High incidence of adrenal crisis in educated patients with chronic adrenal insufficiency: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):407-16.

6. Husebye ES, Pearce SH, Krone NP, Kämpe O. Adrenal insufficiency. Lancet. 2021;397(10274):613-29.

7. Li D, Genere N, Behnken E, Xhikola M, Abbondanza T, Vaidya A, et al. Determinants of Self-reported Health Outcomes in Adrenal Insufficiency: A Multisite Survey Study. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(3):e1408-e19.

8. Smans LC, Van der Valk ES, Hermus AR, Zelissen PM. Incidence of adrenal crisis in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84(1):17-22.

9. Mebrahtu TF, Morgan AW, Keeley A, Baxter PD, Stewart PM, Pujades-Rodriguez M. Dose Dependency of Iatrogenic Glucocorticoid Excess and Adrenal Insufficiency and Mortality: A Cohort Study in England. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(9):3757-67.

10. Paragliola RM, Papi G, Pontecorvi A, Corsello SM. Treatment with Synthetic Glucocorticoids and the Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis. Int J Mol Sci. 2017;18(10).

11. Baker EH. Is there a safe and effective way to wean patients off long-term glucocorticoids? Br J Clin Pharmacol. 2020.

12. Theiler-Schwetz V, Prete A. Glucocorticoid withdrawal syndrome: what to expect and how to manage. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2023;30(3):167-74.

13. Esteban NV, Loughlin T, Yergey AL, Zawadzki JK, Booth JD, Winterer JC, et al. Daily cortisol production rate in man determined by stable isotope dilution/mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72(1):39-45.

14. Nicolaides NC. Glucocorticoid Therapy and Adrenal suppression.  Endotext2018.

15. Laugesen K, Jørgensen JOL, Petersen I, Sørensen HT. Fifteen-year nationwide trends in systemic glucocorticoid drug use in Denmark. Eur J Endocrinol. 2019;181(3):267-73.

16. Lightman SL, Conway-Campbell BL. The crucial role of pulsatile activity of the HPA axis for continuous dynamic equilibration. Nat Rev Neurosci. 2010;11(10):710-8.

17. Sagar R, Mackie S, A WM, Stewart P, Abbas A. Evaluating tertiary adrenal insufficiency in rheumatology patients on long-term systemic glucocorticoid treatment. Clin Endocrinol (Oxf). 2021;94(3):361-70.

18. Woods CP, Argese N, Chapman M, Boot C, Webster R, Dabhi V, et al. Adrenal suppression in patients taking inhaled glucocorticoids is highly prevalent and management can be guided by morning cortisol. Eur J Endocrinol. 2015;173(5):633-42.

19. Ospina NS, Al Nofal A, Bancos I, Javed A, Benkhadra K, Kapoor E, et al. ACTH Stimulation Tests for the Diagnosis of Adrenal Insufficiency: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):427-34.

20. Ueland GA, Methlie P, Oksnes M, Thordarson HB, Sagen J, Kellmann R, et al. The Short Cosyntropin Test Revisited: New Normal Reference Range Using LC-MS/MS. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1696-703.

21. Sherlock M, Stewart PM. The Short Synacthen Test and Its Utility in Assessing Recovery of Adrenal Function in Patients With Central Adrenal Insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(1):17-20.

22. Husebye ES, Erichsen MM, Myhre A-G, Bratke H, Jørgensen AP, Dahlqvist P, et al. Nytt steroidkort ved binyrebarksvikt. Tidsskrift for Den norske legeforening. 2012.

23. Baker BY, Lin L, Kim CJ, Raza J, Smith CP, Miller WL, et al. Nonclassic congenital lipoid adrenal hyperplasia: a new disorder of the steroidogenic acute regulatory protein with very late presentation and normal male genitalia. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4781-5.

24. Tazmini K, Grytaas M, Jørgensen AP, Øksnes M, Husebye ES, Nellemann B. Nasjonal veileder i endokrinologi. Glukokortikoidindusert (iatrogen) binyrebarksvikt: Norsk Endokrinologisk Forening; 2022 [updated 08.03.2022. Available from: https://metodebok.no/index.