Per Bjark.
Av Per Bjark, Thor-Henrik Henriksen og Tore Stenstad. Infeksjonsseksjonen, Klinikk Medisin, Sykehuset i Vestfold, Tønsberg
Lyme borreliose er blitt en stadig hyppigere klinisk problemstilling som berører flere spesialiteter, er gjenstand for stor mediaoppmerksomhet, har sterke og aktive interessegrupper som har brakt vår diagnostikk opp i Stortingets spørretime. Vi er under press og sterk kritikk. Hvor mye er fortjent, hvor står norsk borreliosediagnostikk og -behandling i dag og hvor er det størst forbedringspotensial? Hvor er de største begrensningene?
I 1909 beskrev Arvid Afzelius i Sverige et utslett etter flåttbitt; han kalte det erythema chronicum migrans, som svarer til dagens erythema migrans (EM). Kombinasjonen med serøs meningitt ble beskrevet 20 år senere. Hudmanifestasjonen acrodermatitis chronica atrophicans (ACA), fant man på 1940-tallet var påvirkelig av penicillin, mens etiologien fortsatt var ukjent. Først etter at Steere og medarbeidere i 1976 beskrev Lyme disease etter opphopning av ”juvenil reumatoid artritt” blant barn i Lyme, Connecticut, ble kunnskapsnivået løftet og flere andre symptomer/manifestasjoner ble koblet til samme årsak. Willy Burgdorfer fant spirocheter i flått i 1982. Senere har det vært konsensus om årsaksforholdene, samtidig som spektret av sykdommer ble klarere definert og serologiske tester utviklet. At det ikke er tilgjengelig agenspåvisning i praktisk klinikk er fortsatt en svakhet.
Spirocheten Borrelia burgdorferi sensu lato rommer flere definerte genospecies. I USA er kun én av betydning, B.burgdorferi sensu stricto. I Europa finnes noe B.b.s.stricto, men dominerende er B.afzelii og deretter B.garinii. I senere år har man funnet at B.valaisiana (en ”slektning” av B.garinii) også har betydelig utbredelse. Flere andre genospecies er påvist; de er sjeldenheter og av liten betydning i human medisin.
Vektor er hos oss skogflåtten Ixodes ricinus som finnes spesielt i kystnære områder fra svenskegrensen til Nordland fylke. I senere år er flåttbestander etablert lenger innover i landet flere steder. Borreliareservoar i naturen er i første rekke smågnagere, men også fugler.
Skogflått kan overføre flere humanpatogene mikroorganismer, men B.burgdorferi er den klinisk vanligste. Flåttbåren virusencefalitt (TBE), anaplasmose (Anaplasma phagocytophilum) og babesiose (Babesia divergens i første rekke) er viktigst blant de øvrige. Disse omtales ikke nærmere her. Blandingsinfeksjoner kan forekomme og gi opphav til mer sammensatte sykdomsbilder.
Det angis ofte at B.burgdorferi først overføres etter ca 24 timers kontakttid og mer. Nymfestadiet av I.ricinus er viktigste vektor, er liten, antydningsvis 1,5-3 mm, sitter ofte på mindre tydelige steder som knehase, setefure, o.a. og kan overføre bakterien etter en kontakttid ned til 3-4 timer, samtidig som den ofte forlater bittstedet usett. Således er opplysninger om flåttbitt ofte upålitelig og kontakttid lite å fokusere på.
Det er vanlig å dele inn Lyme borreliose i flere stadier:
1. Tidlig lokalisert sykdom, oppstår fra få dager til noen uker etter smitte, erythema migrans (EM), evt. med en del allmennsymptomer (vanlig i USA, mye mindre med de europeiske genospecies). Storvolum plasmakulturer har i USA viste at der er borreliemi i EM-fasen hos vel 20% av pasientene.
Det innebærer at ”tidlig, lokalisert sykdom” er et begrep med begrenset gyldighet (1).
2. Tidlig disseminert sykdom, ofte litt skjematisk angitt fra 1 måned til ca 1 år etter smitte, omfatter artritter (spesielt oligoartritter i store ledd), nevroborreliose hvor meningoradikulonevritt (Bannwarth-syndromet) er vanligst ved siden av isolert perifer facialisparese, multiple erythema migrans (også uttrykk for disseminert sykdom!), og de fleste plasserer det såkalte borrelialymfocytom (ytre øre og areola mammae er predileksjonssteder) som en tidlig stadium 2-manifestasjon. Kardial borreliose i form av rytmeforstyrrelser, atrioventrikulært blokk og myopericarditt kommer gjerne noen uker etter smitte.
3. Sen disseminert sykdom, vanligvis etter mer enn 12 måneder. Typisk er acrodermatitis chronica atrophicans (ACA), forsømt leddborreliose, kardiomyopati med hjertesvikt, samt en del sjeldne nevrologiske tilstander.
Serologi. Våre serologiske metoder er meget forbedret i senere år. Basis er ELISA-tester; der er flere leverandører og forskjellig pris og ytelse for de forskjellige reagenser. Det er viktig å bruke reagenser som er tilpasset de genospecies som forekommer i aktuelle områder/land. De beste ELISA-tester må i dag sies å ha meget god sensitivitet og spesifisitet. Det er ikke lenger riktig å karakterisere serologien som dårlig, men det kan være vanskelig å skille mellom tidligere gjennomgått smitte og aktuell sykdom. Gode ”aktivitetsmarkører” mangler i daglig klinikk.
Det er viktig å være oppmerksom på at solitær IgM-positivitet kan holde seg lenge, i hvert fall et par år, ved Lyme borreliose. Siden kryssreaksjoner i IgM-serologi er et vanlig fenomen, er western blot/immunblot-undersøkelse ofte berettiget for å skaffe en avklaring. I spesielle kliniske tilfeller hvor mistanken er sterk til tross for negativ basisserologi, kan western blot være indisert.
Dyrkning av B.burgdorferi er ikke rutinemetode noe sted. Agenspåvisning v/PCR er mulig på hudbiopsier (men er her sjelden indisert!), samt synovia. Spinalvæskeundersøkelser gir skuffende lite i PCR (kanskje 10-20% positive ved nevroborrelioser) (2).
Erythema migrans er en klinisk diagnose. Målbart antistoffsvar kommer ofte først etter adskillige uker. EM-diagnosen skal således ikke baseres på serologi. En fallgrube er ellers den tradisjonelle oppfatningen at EM skal være en ring med sentral oppklaring. B.afzelii gir typisk ringform hos de fleste, for de andre genospecies er det mer varierende. ”Amerikansk” borreliose har ofte en erythematøs flate og ikke en ring. Nedover på underekstremiteter er det spesielt vanlig at utslettet har mer uregelmessig flateform og derfor mistolkes (bilde 1). Innslag av petecchiale og bulløse elementer forekommer, spesielt på bena. Vi møter jevnlig pasienter med disseminert sykdom hvor primærmanifestasjonen er avvist som EM og behandling unnlatt fordi det ikke var typisk ring med sentral oppklaring, og man (feilaktig!) har funnet ”støtte” i negativ serologi i tidlig fase.
Bilde 1. Erytema migrans i knehøyde
Den tidlige nevroborreliose med meningoradikulitter og nevropatier kan være en diagnostisk utfordring. EM i anamnesen vil selvsagt hjelpe. Facialispareser bør alltid vurderes som mulig borreliose i endemiske områder. Den meningittiske reaksjon med celletall fra to-sifret til høyt tre-sifret gir lite av rygg- eller nakkestivhet. Symptomene kan være hodepine, hos barn ofte mistrivsel, adferdsforstyrrelser, skolevegring, mens voksne hyppig har innslag av migrerende, og til dels meget sterke smerter med lokalisasjoner som gir differensialdiagnostiske vurderinger mot en rekke tilstander. Det kan gå ca 2 måneder fra debut av de nevrologiske symptomene til man har serologisk avklaring, inklusive antistoffunn i spinalvæsken. Det bør være lav terskel for spinalpunksjon hvis borreliose vurderes å være aktuell diagnose og repunksjon i diagnostisk øyemed etter noen dager kan være aktuelt i tvilstilfeller. B.garinii er hyppigste årsak til Bannwarth-syndromet, mens B.afzelii kan gi en del vanskelig tolkbare symptomer med vertigo og hodepine, etc (3).
Leddborrelioser er som regel oligoartritter i ett eller noen få store ledd, hyppigst kneledd, ellers skuldre, albuer, ankler, håndledd, hofter. Lite symptomer fra små finger- og tåledd, men ofte kjeveleddssymptomer. Celletallet i leddvæske er regelmessig lavere enn man ser ved andre bakterielle artritter, men kan vise stor variasjon.
Det er viktig å være klar over at Lyme borreliose er lite ”systemreaktiv”. CRP pleier være normal, levkocytose sees sjelden. SR kan stige litt ved artritter (men sjelden over 20 mm-nivået). Europeisk borreliose er nesten aldri en febril sykdom og langvarig ubehandlet borreliose gir ingen infeksjonsanemi.
Kardial borreliose mistenkes å være underdiagnostisert i vårt land. Ubehandlet regnes prognosen å være meget god ved de fleste milde borreliakarditter. Hyggigst har man ved tidlig kardial borreliose atrioventrikulære blokkeringer av varierende grad, andre rytmeforstyrrelse, samt holdepunkter for pericarditt eller myocarditt på ekg. Det er grunn til å være spesielt oppmerksom ved atrioventrikulært blokk hos yngre mennesker. Serologisk behøver det ikke å være diagnostiske funn ved debut av rytmeforstyrrelser eller AV-blokk. På mistanke er det viktig å vurdere borreliarettet behandling før man legger inn en unødvendig pacemaker. Det skal uansett gis sykehusbehandling med overvåkning de første dager av behandlingen fordi graden av AV-blokk kan øke etter behandlingsstart (en Herxheimeraktig reaksjon).
Okulære borrelioser med opticusnevritt og forskjellige uveitt-symptomer er sjeldne, de kan gjerne være seronegative og representerer en alvorlig diagnostisk utfordring som bør tas hånd om på steder med behandlingserfaring.
Borrelialymfocyttom med karakteristiske lokalisasjoner ytre øre og areola mammae er gjennomgående lette diagnoser om man bare kjenner tilstanden og de er ganske takknemlige å behandle.
Stadium 3-infeksjoner rommer bl.a. ACA med predileksjonsteder håndrygger og fotrygger. Diagnosen er vanligvis lett og der er alltid tung seropositivitet.
De nevrologiske senmanifestasjonene er varierte. Vaskulitt med cerebrale infarkter vil klinisk ikke skille seg fra vaskulære hendelser av annen årsak. Demensutvikling forekommer og i endemiske områder hører borreliaserologi og evt spinalpunksjon med i en demensutredning. Vi har selv hatt demenspasienter med meget god respons på borreliarettet behandling etter at diagnosen var stilt.
Kronisk kardiomyopati er sjelden; men adekvat antibiotisk behandling kan gi slående bedring selv etter mange års sykdom.
Forsømt leddborreliose har ikke like god prognose selv etter tung borreliarettet antibiotisk behandling. Immunologiske mekanismer angis ofte som forklaring på det.
Diagnostikken må nødvendigvis bli en kombinasjon av anamnese, kliniske symptomer, objektive funn og serologisk støtte (unntak EM).
Serologi. Våre serologiske metoder er meget forbedret i senere år. Basis er ELISA-tester; der er flere leverandører og forskjellig pris og ytelse for de forskjellige reagenser. Det er viktig å bruke reagenser som er tilpasset de genospecies som forekommer i aktuelle områder/land.De beste ELISA-tester må i dag sies å ha meget god sensitivitet og spesifisitet. Det er ikke lenger riktig å karakterisere serologien som dårlig, men det kan være vanskelig å skille mellom tidligere gjennomgått smitte og aktuell sykdom. Gode ”aktivitetsmarkører” mangler i daglig klinikk.
Det er viktig å være oppmerksom på at solitær IgM-positivitet kan holde seg lenge, i hvert fall et par år, ved Lyme borreliose. Siden kryssreaksjoner i IgM-serologi er et vanlig fenomen, er western blot/immunblot-undersøkelse ofte berettiget for å skaffe en avklaring. I spesielle kliniske tilfeller hvor mistanken er sterk til tross for negativ basisserologi, kan western blot være indisert. Om ikke det laboratorium man vanligvis bruker for borreliaserologi har western blot på sitt repertoar, er det mulig å få undersøkelsen gjort ved det nasjonale referanselaboratoriet ved Mikrobiologisk avdeling, Sørlandet sykehus.
En vanlig feil er at man gir seg etter et tidlig solitært IgM-funn hvor mikrobiologisk laboratorium ofte stiller spørsmål om uspesifikt funn. Det er aktuelt å ta behandlingsstandpunkt uten serologisk bekreftelse både ved Bannwarthsyndrom og kardial borreliose når mistanken er sterk. Ved en del utenlandske laboratorier brukes i tillegg til ELISA-tester og western blot også telling av CD57- lymfocytter og lymfocytt-transformasjonstest (LTT). De to siste er ikke regnet som så spesifikke at de uten basis i serologi (inkl. western blot) tillater borreliosediagnose (4). Dette er i dag konfliktfylt i forhold til enkelte behandlingsopplegg.
Dyrkning av B.burgdorferi er ikke rutinemetode noe sted. Agenspåvisning v/PCR er mulig på hudbiopsier (men er her sjelden indisert!), samt synovia. Spinalvæskeundersøkelser gir skuffende lite i PCR (kanskje 10-20% positive ved nevroborrelioser)(2).
Agenspåvisning ved dyrkning blir neppe heller i fremtiden viktig, derimot PCR-undersøkelser. Her forekommer dessverre en del uspesifikke funn, avhengig av metode. PCR er derfor ikke uten videre ”gullstandard”. PCR trenger forbedring av så vel sensitivitet som spesifisitet for å bli klinisk nyttig.
Vi mener det er gitt greie gjennomsnittsanbefalinger i Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell(5). Generelt kan man si at barn er lette å behandle, samt at sykdom behandlet med egnede midler i tidlig fase gir lite problemer. EM-behandlingen er omdiskutert. Mange foretrekker doxycyklin hos alle >8 år, andre anbefaler penicillin V for å unngå bruk av bredspektret middel. De største undersøkelsene er gjort med doxycyklin og amoxicillin. Erytromycin er uegnet (6).
Kvinner etter ca 50 års alder representerer et visst behandlingsproblem. En immunologisk omstilling ved klimakteriet antas å være årsak til at de takler Lyme borreliose dårligere. Ingen studier oss bekjent er gjort på denne gruppen, men erfaringsbasert bruker ikke vi penicillin V.
For nevroborreliosebehandling foretrekkes ved de aller fleste europeiske sentra ceftriaxon intravenøst. En norsk studie sammenlignet 2 uker doxycyklin mot 2 uker ceftriaxon hos 102 pasienter uten å finne signifikant forskjell; klinisk forelå overveiende relativt tidlig nevroborreliose som regnes å by på mindre behandlingsproblemer(7). Det er neppe tilstrekkelig grunnlag for å anse 2 uker doxycyklin peroralt som egnet behandling for alle. Ved mistanke om nevroborreliose foretar vi alltid spinalvæskeundersøkelse. Dermed blir det i praksis sykehusbehandling. Vi er ikke tilhengere av behandling ”light” i allmennpraksis med 2 uker doxycyklin.
”Muskuloskeletale” borrelioser med artralgier og myalgier, ofte med innslag av fatigue, behandler vi aldri under 1 måned, vanligvis med doxycyklin. Ved rebehandling vurderer vi tillegg av såkalt cysteaktiv behandling med metronidazol (8). Cysteformen eller ”round bodies” bør i dag anses som et reelt biologisk fenomen, men den kliniske betydningen i relasjon til behandlingsvalg er fortsatt gjenstand for disputt. Flere og flere regner ”round bodies” som mulig årsak til behandlingssvikt, recidiv og persistens (9). Intracellulær forekomst av B.burgdorferi er også et tema (10). Hva ”post Lyme syndrome” egentlig representerer, er stadig uavklart (11). Noen mener det er behandlingssvikt med fortsatt aktiv sykdom, andre antar immunologiske mekanismer, cytokinforstyrrelser, etc. Uansett finner mange tilstanden lite påvirkelig av selv meget langvarig antibiotisk behandling (12).
Både i klinikk og laboratorium har vi i Norge i dag et klart forbedringspotensial. Organisatorisk er etableringen av et nasjonalt referanselaboratorium (Sørlandet Sykehus) en styrke. Det svikter en god del i klinisk diagnostikk og behandling. Utviklingen av PCR-basert diagnostikk er lovende, men fortsatt mangler mye på klinisk pålitelige tilbud. Immunkompleksbasert diagnostikk (13) er av oss drevet en del på prosjektbasis, men er for tiden ute av drift.
*: anbefalte artikler
