Hypertensjon hos gravide skiller seg fra høyt blodtrykk ellers i befolkningen på flere vis. Det må tas hensyn til både mor og barn og dette påvirker behandlingsvalg. Det er viktig at alle leger som behandler gravide har kjennskap til de forskjellige typene hypertensjon i graviditet og hvordan disse best skal behandles.
Elisabeth Joy Rivertz Lister , medisinerstudent, Universitetet i Oslo
Nanna von Der Lippe, overlege PhD Nyremedisinsk avdeling OUS Ullevål
Aud Høieggen overlege Dr. med og førsteamanuensis, Nyremedisinsk avdeling OUS Ullevål og Universitetet i Oslo.
De fleste gravide kvinner har normalt blodtrykk, men hypertensjon sees hos ca. 8-10 % av gravide i Norge (1). Hypertensjon i graviditet skiller seg fra hypertensjon hos ikke-gravide når det gjelder patofysiologi, symptomatologi og prognose.
Nye studier indikerer at blodtrykksgrenser ved kronisk hypertensjon hos gravide bør ligge noe lavere enn man tidligere har antatt, og retningslinjer fra forskjellige land har vært ulike. Blodtrykksbehandling hos gravide er en aktuell problemstilling for indremedisinere både på poliklinikk og vakt.
Til tross for økning i plasmavolum faller både systolisk og diastolisk blodtrykk ca. 5-10 mmHg tidlig i graviditeten. Dette skyldes lav perifer motstand pga. hormonelle endringer av angiotensin II, noradrenalin og relaxin (2, 3). Andre foreslåtte mekanismer er økt endotelial prostasyklinproduksjon, økt nitrogen monoksid (NO) produksjon og redusert aortastivhet (2). Blodtrykket når sitt bunnivå rundt uke 18/19, for så å øke i tredje trimester. Ved termin er blodtrykket normalisert til utgangstrykket fra før graviditet (2, 4). Dette mønstret kan man også se hos gravide med erkjent hypertensjon før graviditet.
Hypertensjon er en viktig årsak til både maternell, føtal og neonatal sykdom og død. Risiko for mor under graviditeten omfatter placentaløsning, hjerneslag, multiorgansvikt og disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) (5). For fosteret er det økt risiko for intrauterin veksthemning, prematuritet og intrauterin fosterdød (5). Noen kvinner får kun moderat økning i blodtrykket uten komplikasjoner, mens andre vil kunne progrediere til alvorlig hypertensjon, som kan føre til innleggelser og multiorganskade (6).
I følge de europeiske hypertensjonsretningslinjene (5) defineres hypertensjon hos gravide som systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg. Videre klassifiseres hypertensjon som mild (140–159/90–109 mmHg) og alvorlig (≥ 160/110 mmHg) (5).
1-2% av gravide kvinner har hypertensjon før graviditet (1). Kronisk hypertensjon i svangerskap defineres som kjent hypertensjon (> 140 mmHg systolisk og/eller > 90 mmHg diastolisk, eller bruk av antihypertensiva) før svangerskap eller vedvarende høyt blodtrykk før 20. svangerskapsuke (7).
Blodtrykket følger samme kurve som hos normotensive, med fall i første og andre trimester, etterfulgt av økning til utgangstrykket i siste trimester. Kvinner med udiagnostisert kronisk hypertensjon vil derfor ofte ikke diagnostiseres som hypertonikere før blodtrykket stiger over normale verdier i siste trimester, og sikker diagnose stilles ikke før hypertensjonen persisterer > 12 uker postpartum (4).
Undersøkelse for hypertensiv endeorganskade som venstre ventrikkel hypertrofi (VVH) og albuminuri som tegn på nyreskade bør gjøres, da endeorganskade kan påvirke svangerskapsrisiko og utfall (4). Hypertensive svangerskapskomplikasjoner hos kvinner med kronisk hypertensjon er blant annet kronisk hypertensjon komplisert av preeklampsi («superimposed» preeklampsi), føtal tilveksthemming, placentaløsning, for tidlig fødsel og keisersnitt (4).
For medikamentelt behandlede kvinner må det før konsepsjon/tidlig etter verifisert graviditet vurderes å endre det antihypertensive regimet til medikamenter som kan brukes under graviditet.
At kvinner med kronisk hypertensjon kan ha proteinuri før graviditet, kan gjøre det utfordrende å stille diagnosen preeklampsi. Preeklampsi bør mistenkes ved forverring av eller nyoppstått proteinuri (4). Funn forenlig med maternell organaffeksjon, for eksempel trombocytopeni, forhøyede transaminaser (ASAT, ALAT) og økt serum kreatinin, kan også være til hjelp for å skille preeklampsi fra en forverring av underliggende hypertensjon (4).
Svangerskapshypertensjon påvises hos ca. 4-5% av gravide (1). Det defineres som nyoppstått hypertensjon (uten proteinuri eller maternell organaffeksjon/fravær av preeklampsi) etter 20. svangerskapsuke (7). Svangerskapshypertensjon er gjerne normalisert innen seks uker postpartum (7, 8). Vedvarer hypertensjonen > 12 uker postpartum har pasienten en ikke-erkjent kronisk hypertensjon. Svangerskapshypertensjon har lignende patofysiologi og risikofaktorer som preeklampsi, og noen av disse kvinnene vil utvikle preeklampsi. Jo tidligere hypertensjonen oppstår, desto høyere er risiko for utvikling av preeklampsi (8).
Preeklampsi oppstår i ca 3-4% av alle svangerskap i Norge (1). Definisjonen på preeklampsi har endret seg de siste årene. Norsk veileder i fødselshjelp anbefaler at preeklampsi defineres som nyoppstått hypertensjon (> 140 mmHg systolisk og/eller > 90 mmHg diastolisk) etter 20. svangerskapsuke kombinert med nyoppstått proteinuri eller andre tegn på organdysfunksjon (7).
Patofysiologien er ennå ikke helt forstått. En enkel forklaring er en forstyrrelse i dannelsen av placenta som fører til placentadysfunksjon (9). En dysfunksjonell placenta vil skille ut antiangiogene faktorer som bidrar til vaskulær inflammasjon, endotelial dysfunksjon og skade på det maternelle karsystem. Dette manifesterer seg i hypertensjon og multippel organskade (9, 10).
Ubehandlet er tilstanden assosiert med alvorlige maternelle komplikasjoner som eklampsi og død. For barnet kan dysfunksjon i placenta medføre komplikasjoner som veksthemning og for tidlig fødsel, med påfølgende neonatale komplikasjoner knyttet til prematuritet (9, 10).
Hypertensiv krise regnes som blodtrykk ≥ 170-180/110-120 mmHg (5) med eller uten akutt endeorganskade. Eklampsi, generaliserte, tonisk-kloniske kramper er et eksempel på hypertensiv endeorganskade som kan oppstå hos kvinner med preeklampsi eller svangerskapshypertensjon, uten at det foreligger andre nevrologiske årsaker til krampene (11, 12). Eklampsi er den mest alvorlige manifestasjonen og komplikasjonen til preeklampsi, med en insidens på 5/10 000 svangerskap i Norge (7, 11). Det rammer normalt sett kvinner med alvorlig preeklampsi, sent i graviditeten (7).
På kort sikt er de viktigste komplikasjonene til hypertensjon i svangerskap utvikling av preeklampsi, føtal tilveksthemming, for tidlig fødsel, keisersnitt og placentaløsning. Først og fremst er det skade på foster man frykter, men ved svært høye blodtrykk vil det selvfølgelig være risiko for alvorlig hypertensiv endeorganskade hos mor.
På lang sikt er hypertensjon i svangerskapet assosiert med hypertensive tilstander også senere i livet. Studier har vist at kvinner med preeklampsi har økt risiko for nyresykdom og hjertekarsykdom (13, 14). I en oppsummeringsartikkel fra Universitetet i Bergen presenteres svangerskapet som en «stress-test», der preeklampsi vil avdekke forhøyet kardiovaskulær og renal risiko på et tidlig tidspunkt i livet (14). Klinisk konsekvens av denne viten er å identifisere disse kvinnene, slik at evt. sykdomsutvikling oppdages tidlig og kan forebygges og behandles deretter. Det er en anbefaling at disse kvinnene skal følges opp etter fødsel for primærforebygging av hjerte- og karsykdom frem til 50 års alder (7).
Risikofaktorer for utvikling av hypertensive svangerskapskomplikasjoner er alvorlig preeklampsi i tidligere svangerskap (tidlig forløsning før uke 34 og/eller tilveksthemming hos foster), førstegangsgravid, alder > 40 eller < 18 år, familiehistorikk med preeklampsi hos mor eller søster, overvekt (KMI>28 kg/ m2) og kvinner med genetisk afrikansk bakgrunn (2). Videre er kronisk hypertensjon, kronisk nyresykdom, pregestasjonell diabetes mellitus og autoimmune sykdommer som antifosfolipidsyndrom og systemisk lupus erythematosus risikofaktorer. Studier har også pekt på kort tid fra første samleie med barnefar til svangerskap og lang tid fra forrige svangerskap (>10 år) som risikofaktorer (3, 4) Andre risikofaktorer er føtal tilveksthemming, svangerskapsdiabetes, graviditet etter assistert befruktning med eggdonasjon, IVF, flerlinger eller svangerskap med stor placenta (Figur 1).
Under svangerskapet skal blodtrykket måles ved alle kontakter med helsepersonell. Livsstilsendring bør ligge til grunn for all blodtrykksbehandling – også hos gravide (5). Det er viktig å presisere at disse endringene også gjelder etter graviditeten.
Fordi placentaperfusjonen er direkte avhengig av blodtrykket, har man vært generelt forsiktig med å senke blodtrykket for mye. Nedre blodtrykksgrense hos gravide er ikke klart definert, bortsett fra i International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy guidelines (ISSHP) (8). I en fersk randomisert studie (15) konkluderte forfatterne med at det gikk bedre når gravide kvinner med kronisk hypertensjon fikk antihypertensiv behandling ved blodtrykk >140/90 mmHg (behandlingsgruppe) enn der man så det an til blodtrykket var > 160/105 mmHg (kontrollgruppe). Studien viste 20% lavere risiko for utvikling av alvorlig preeklampsi, 27% færre premature induksjoner av fødsel og 18% reduksjon i utvikling av alvorlig hypertensjon i behandlingsgruppen sammenliknet med kontrollgruppen. Forfatterne diskuterer begrensninger knyttet til utvalget (mild kronisk hypertensjon før uke 23 med ett blodtrykksmedikament) og reserverer seg mot å generalisere til alle gravide med hypertensjon. En klar nedre behandlingsgrense defineres ikke.
Mange gravide med kjent hypertensjon kan på grunn av den fysiologiske blodtrykksreduksjonen klare seg uten legemidler frem til slutten av graviditeten (16).
Alle blodtrykksmedikamenter krysser placenta, men i varierende grad (3). Medikamentenes virkningsprofil bør være effektiv for mor og trygt for foster. Det er ingen store randomiserte studier som kan konkludere med at enkelte medikamenter er bedre enn andre hos gravide. Generelt er det vanskelig med studier hos gravide og anbefalinger baserer seg på teori og empiri. Et eksempel på dette er forsiktighet ved bruk av diuretika, som reduserer plasmavolumet, og dermed teoretisk også placentasirkulasjonen.
Både labetalol og nifedipin depot er anbefalte førstevalg hos gravide på bakgrunn av erfaring og mangel på påvist risiko for fosteret (5, 7). Betareseptorblokkere kan forårsake føtal bradykardi og bruk av andre typer enn labetalol skal derfor brukes med forsiktighet. Alternativt kan amlodipin brukes hvis nifedipin depot ikke er tilgjengelig.
Det har vært rapportert uheldige interaksjoner ved samtidig bruk av nifedipin og magnesiumsulfat (MgSO4). Tidligere har det derfor vært bekymring rundt bruk av nifedepin depot hos kvinner med preeklampsi som behandles med krampeprofylakse med magnesium. På tross av rapporterte uheldige interaksjoner er medikamentene likevel ofte kombinert og med god erfaring (3).
Methyldopa er det best studerte blodtrykksmedikamentet for gravide, og baserer seg på en eldre studie (17) og lang erfaring (5). Preparatet er per i dag avregistrert i Norge, men tilgjengelig på godkjenningsfritak for kvinner som ikke oppnår blodtrykkskontroll, eller av andre grunner ikke kan bruke nifedipin depot eller labetalol (18).
Gravide med hypertensiv krise eller alvorlig preeklampsi skal alltid innlegges på sykehus. Også her er det lite forskning som konkluderer med bedre effekt av et medikament fremfor et annet (19). Det er enighet om at krampeprofylakse skal gis i form av magnesiumsulfat intravenøst. Det gis som engangs bolusdose etterfulgt av en vedlikeholdsdose i 24 timer (7).
Hvis man innsetter blodtrykksbehandling utenfor sykehus kan man starte med labetalol og nifedipin depot tabletter, evt. i kombinasjon med metyldopa. Diazepam i.v. kan gis mot kramper (7). I sykehus gir man intravenøst labetalol. Kommer man ikke i mål med labetalol, kan intravenøs dihydrolazin og nitroprussid gis. Nitroprussid > 48 t bør dog unngås pga risiko for cyanidakkumulering. Ved akutt høyt blodtrykk må man alltid vurdere hastigheten av trykksenkningen, da for rask reduksjon av blodtrykket kan true uteroplacentær sirkulasjon (7). Her er det viktig med et tett samarbeid med fødselslege.
Det er kontraindisert med ACE-hemmer, angiotensin II reseptorblokker (ARB) og direkte reninhemmer i 2. og 3. trimester, og de er ikke anbefalt i 1. trimester av svangerskapet. Kvinner som bruker disse medisinene før graviditet rådes til å bytte når de planlegger svangerskap. Eksponering for disse medikamentene i siste halvdel av svangerskapet er assosiert med skade på fosterets nyrer, samt oligohydramnion, forsinket bendannelse i hodeskallen og neonatal toksisitet (20, 21). Bruk av mineralkortikoid reseptorantagonist (MRA) er generelt ikke anbefalt. Det er begrensede data vedrørende bruk av diuretika under graviditet, og de skal derfor brukes med forsiktighet. Noen diuretika kan likevel brukes på spesiell indikasjon, men ved lave doser. I disse tilfellene skal fostervekst overvåkes nøye. Andre betareseptorblokkere enn labetalol skal som nevnt brukes med forsiktighet i graviditet.
Preeklampsi er assosiert med redusert produksjon av prostasyklin og økt produksjon av platederivert tromboksan, som både er en vasokonstriktor og stimulerer til plateaggregering. Behandling med platehemmer har derfor fått plass i svangerskapsbehandling som preeklampsiforebygging (22, 23).
Hos kvinner med moderat til høy risiko for å utvikle preeklampsi, vil lavdose ASA redusere forekomsten med 10-20% (23). Dette gjelder også uheldige utfall av svangerskap som prematur fødsel og veksthemning.
I Norge anbefales alle gravide med kjent hypertensjon ASA profylakse (75-150 mg) fra uke 12 og frem til fødsel (dersom 75 mg/dag) eller til uke 36 (dersom 150 mg/dag) (7). I Norge vektlegges potensiell risiko knyttet til ASA og man anbefaler derfor ikke oppstart etter uke 16, da dette ikke har vist å ha forebyggende effekt (7).
Blodtrykksbehandling hos gravide har som hovedhensikt å redusere risiko for utvikling av alvorlig hypertensjon, og dermed redusere risiko for maternelle og føtale hypertensive komplikasjoner.
En Cochrane rapport fra 2018 (6) konkluderte med at antihypertensiv medikamentell behandling for mild til moderat svangerskapshypertensjon reduserte risiko for utvikling av alvorlig hypertensjon. Effekten på andre utfall var derimot uklar. Antihypertensiva hadde lite til ingen effekt på antall kvinner som utviklet preeklampsi. Det viste heller ikke effekt på antall barn født «small for gestational age» og for tidlig fødsel (6).
Mye forskning på blodtrykksbehandling av mild hypertensjon kombinerer kronisk hypertensjon og svangerskapshypertensjon. Dette er en utfordring da de muligens representerer ulik patofysiologi. Behandlingsmål for kronisk hypertensjon hos ikke-gravide kan heller ikke sikkert overføres til gravide, da de ikke tar hensyn til føtale effekter og fysiologiske endringer i svangerskapet.
Norske og internasjonale retningslinjer for behandling av gravide med hypertensjon spriker både når det gjelder grense for oppstart av behandling og mål for behandlingen (Tabell 1). På bakgrunn av den randomiserte studien nevnt over (15), kan man forvente noen endringer i anbefalinger.
Ulike veiledere anbefaler forskjellige grenser for nedre behandlingsmål. Heller ikke i den nylig publiserte studien på 2408 kvinner med mild hypertensjon konkluderte man med noe nedre behandlingsgrense (15). For hypertensjon hos ikke-gravide er det angitte behandlingsmålet <130/80mmHg, men ikke lavere enn 120/70 mmHg (8). I svangerskapet har man vært forsiktig med å senke blodtrykket for lavt fordi placentaperfusjonen er direkte avhengig av mors blodtrykk. Sannsynligvis er det viktigste å komme under 140/90 mmHg, men heller ikke så mye lavere, for dermed å forhindre maternelle komplikasjoner uten å påvirke uteroplacentær blodsirkulasjon, men her mangler konklusive data. ISSHP definerer en nedre grense på SBP så lavt som 110 mmHg.
På grunn av fordeler knyttet til amming anbefales kvinner med pågående blodtrykksbehandling å amme. Generelt er de fleste antihypertensive legemidler målbare i morsmelk, men i mye lavere konsentrasjon enn i mors plasma (4).
Medikamenter som påvirker renin-angiotensin systemet skal ikke brukes under amming. Betareseptorblokkere går over i morsmelk, men ved terapeutiske doser er risiko for effekt hos barnet liten (24). Atenolol og metoprolol er kontraindisert, mens ved bruk av labetalol og propanolol rapporteres det lite bivirkninger (3, 4, 24). Symptomer på betablokkade som bør observeres er bradykardi, hypotensjon og slapphet (24).
Overgangen av diuretika til morsmelk er liten, og det regnes som trygt å bruke under amming. Likevel bør det unngås da en reduksjon av plasmavolum kan redusere melkeproduksjonen (3, 4).
Selv om kalsiumkanalblokkere (nifedipin, verapamil og diltilazem) er rapportert å komme over i morsmelken, regnes dosene som så små at de trygt kan brukes under amming (3). Det tryggeste, og det som ofte gjøres i praksis, er å fortsette med de samme blodtrykksmedikamentene som kvinnen brukte under graviditeten også mens hun ammer.
Hypertensjon i graviditet forekommer hos ca. 1 av 10 av alle gravide i Norge. Med flere eldre førstegangsfødende, økende kroppsmasseindeks og stillesittende livsstil kan man regne med at hypertensive svangerskapstilstander vil øke. Det er en generell oppfatning, nå styrket av en randomisert studie, at kronisk hypertensjon i graviditet trygt kan behandles til < 140/90 mmHg, men nedre grense for blodtrykket er ikke definert. Førstevalget av blodtrykksmedikamenter er labetalol og nifedepin depot. Acetylsalisylsyre hører med som en del av behandlingen hos de fleste.
