Mikkel Pretorius, Overlege, PhD, Endokrinologisk Avdeling, ESF, Oslo Universitetssykehus og Medisinsk Fakultet, Universitetet i Oslo
Kiarash Tazmini, Overlege, PhD, Endokrinologisk Avdeling, ESF, Oslo Universitetssykehus
Trine Finnes, Overlege, PhD, Endokrinologisk Avdeling, ESF, Oslo Universitetssykehus og Endokrinologisk seksjon, Sykehuset Innlandet Hamar
Korrespondanse: Mikkel Pretorius, MD, PhD. Endokrinologisk Avdeling, ESF. Oslo University Hospital, Oslo, Norway. mikkel.pretorius@ous-hf.no
Primær hyperparatyreoidisme var tidligere en sjelden sykdom med stor sykdomsbyrde og mange organmanifestasjoner. Nyresten og osteoporose har i de senere år vært organmanifestasjonene som har gitt indikasjon for operativ behandling. I takt med økt rutinemåling av kalsium og paratyreoideahormon (PTH), blir nå stadig flere pasienter oppdaget uten verken symptomer eller manifestasjoner av sykdommen (1). Sykdommen er hyppigst hos kvinner rundt og etter menopausal alder. I denne gruppen er det vist en prevalens hos skandinaviske kvinner på 2-5 % (2). Både insidens og prevalens varierer betydelig globalt, og i land der rutineprøver av kalsium og PTH er uvanlig, er det fortsatt en sjelden sykdom. Asymptomatisk primær hyperparatyreoidisme er nå den vanligste formen i de fleste vestlige land. Dette har medført en klinisk utfordring med tanke på hvilke av disse pasientene som bør behandles. Siden 1991 har det blitt publisert fem påfølgende internasjonale retningslinjer som har forsøkt å svare på denne fortsatt relevante problemstillingen, den siste i 2022 (3-6).
PTH skilles ut fra fire paratyreoideakjertler lokalisert på halsen bak skjoldbruskkjertelen. PTH er viktig for opprettholdelse av kalsium- og fosfathomeostasen i kroppen. Når kalsium sensing reseptorer (CASR) på paratyreoideacellene detekterer fallende kalsiumkonsentrasjoner, økes produksjonen av PTH via en positiv tilbakekobling (7). PTH øker reabsorpsjonen av kalsium via nyrene, og fører til økt benomsetning i skjelettet. Begge deler bidrar til å øke serum kalsium. I tillegg er PTH ansvarlig for aktivering av vitamin D via enzymet 1-alfahydroksylase i nyrene, noe som fører til økt opptak av kalsium fra tarmen. PTH øker også utskillelsen av fosfat i urinen (8).
Primær hyperparatyreoidisme skyldes i 85 % av tilfellene ett godartet paratyreoideaadenom. De resterende 15 % skyldes hyperplasi av flere kjertler. Paratyreoideakarsinom er svært sjelden (under 0,5 % av tilfellene) (9). Ved overproduksjon av PTH øker frigjøring av kalsium fra skjelettet og opptaket av kalsium i tarmen. Dette fører til en kronisk hyperkalsemi, som øker filtrasjonen av kalsium gjennom nyrene og øker urinutskillelse av kalsium (se Figur 1).
Forhøyet serum kalsium samtidig med forhøyet PTH, eller PTH i øvre del av referanseområdet, er diagnostisk for primær hyperparatyreoidisme. Fritt kalsium er å foretrekke ved tvilstilfeller og ved vurdering av behandlingsindikasjon. Det er ikke vist å være fordelaktig å korrigere for albumin. Dersom fritt kalsium ikke er tilgjengelig, bør totalkalsium uten albumin-korrigering brukes i diagnostikk og oppfølging (11). Kun kalsium og PTH er nødvendige for å stille diagnosen, men for å utelukke differensialdiagnoser er det i tillegg anbefalt å måle fosfat, kreatinin, 25-OH vitamin D og urin-kalsium og kreatinin. De typiske laboratoriefunn ved primær hyperparatyreoidisme og de vanligste differensialdiagnoser er vist i Tabell 1.
Flere medikamenter kan affisere kalsiumhomeostasen og vanskeliggjøre diagnostikk. En god medikamentanamnese er således viktig. Tiazider fører til hyperkalsemi via inhibisjon av kalsiumkanaler i nyrene (TRPV5) og bør seponeres minst 1 uke før utredning. Litium fører til et økt setpunkt for kalsium via påvirkning av kalsium sensing reseptorer og kan over tid føre til hyperplasi av paratyreoideakjertlene. Det finnes også en rekke genetiske tilstander som gir primær hyperparatyreoidisme og en grundig familieanamnese er viktig særlig hos unge pasienter og hos menn (1).
De hyppigste årsakene til sekundær hyperparatyreoidisme er vitamin D-mangel (25-OH-vitamin D < 50 nmol/L), kronisk nyresykdom, lavt inntak av kalsium, malabsorbsjonstilstander (inflammatorisk tarmsykdom, cøliaki, bariatrisk kirurgi) og medikamenter (litium, diuretika, protonpumpehemmere, bisfosfonater, denosumab, SGLT2-hemmer, antiepileptika). Tertiær hyperparatyreoidisme skyldes nærmest utelukkende kronisk alvorlig nyresvikt. De siste årene har det vært økt fokus på tilstanden normokalsemisk hyperparatyreoidisme. Dette er en tilstand med persisterende forhøyet PTH med vedvarende normal kalsium når alle årsaker til sekundær hyperparatyreoidisme er utelukket. Tilstanden er omdiskutert og det er uklart om dette bør behandles (6). De fleste med denne tilstanden utvikler ikke senere primær hyperparatyreoidisme med hyperkalsemi og foreløpig anbefales kun årlige biokjemiske kontroller ved normokalsemisk hyperparatyreoidisme.
Kirurgisk behandling: Operativ fjerning av adenom (paratyreoidektomi) er eneste kurative behandling og anbefalt for alle med symptomatisk sykdom eller organpåvirkning (6,12). Operasjonsindikasjoner er oppsummert i Tabell 2. Pasienter med en eller flere operasjonsindikasjoner vil i de fleste tilfeller anbefales kirurgi.
I Norge anbefales paratyreoideascintigrafi og ultralyd hals som preoperative undersøkelser og gjøres kun for å lokalisere adenomet. Dette muliggjør målrettet paratyreoidektomi med minimalt invasiv teknikk (12). Dette er en operasjon med få komplikasjoner og med kurasjonsrate på over 95 %.
Medikamentell behandling: For enkelte pasienter er ikke operasjon ønskelig eller mulig selv om det foreligger operasjonsindikasjoner. Man kan da velge medikamentell behandling (13). Ved osteoporose er både bisfosfonater og denosumab godt dokumenterte behandlingsalternativer hos pasienter med primær hyperparatyreoidisme. Disse reduserer bruddrisiko og har effekt på pasientens bentetthet. De vil i liten grad påvirke kalsiumnivået og vil ikke bedre eventuelle symptomer på hyperkalsemi. Dersom pasientens hovedproblem er hyperkalsemi vil Cinacalcet være et godt alternativ til kirurgi. Cinacalcet er effektivt for å senke kalsium, men vil ikke ha effekt på bentetthet, benomsetning eller bruddrisiko.
Observasjon: Asymptomatiske pasienter over 50 år med mild hyperkalsemi kan trygt observeres uten videre tiltak. Det anbefales da årlige kontroller av kalsium, vitamin D og kreatinin. Bentetthetsmåling kan gjøres hvert 2.- 3. år. Disse pasientene bør ha adekvat inntak av kalsium (800-1000 mg pr. døgn) i kost samt vitamin D nivå over 75 nmol/L (14). For lavt kalsiuminntak eller vitamin D-mangel kan stimulere PTH-produksjonen ytterligere og bør unngås hos disse pasientene. Dehydrering bør unngås da dette kan forverre hyperkalsemi og øke risiko for nyresten.
I løpet av 2022 kom det både nye europeiske samt internasjonale retningslinjer for primær hyperparatyreoidisme (6,15). I mars 2023 ble også nasjonal veileder i endokrinologi oppdatert for å inkorporere de nye anbefalingene rundt håndtering av denne vanlige sykdommen (14).
I 2022 ble også hovedresultatet av den hittil største og lengst varende randomiserte kontrollerte studien på effekten av kirurgi ved primær hyperparatyreoidisme publisert (16). The Scandinavian Investigation of Primary Hyperparathyroidism (SIPH)-studien var en skandinavisk multisenterstudie som fulgte pasienter randomisert til paratyreoidektomi eller observasjon i over 10 år. Den viste at det ikke er økt mortalitet ved observasjon av mild primær hyperparatyreoidisme opp til en periode på 20 år. I tillegg viste den lite gevinst av operasjon med tanke på hjerte-karsykdom, nyresten, brudd og livskvalitet i en tiårsperiode. Bentetthet falt signifikant i observasjonsgruppen, noe som støtter osteoporose som operasjonskriterium (17). Svært få pasienter fikk en forverring av hyperkalsemi og det ser ut som tilstanden er stabil over tid for de fleste. Hovedkonklusjonen fra denne studien, er at det er trygt å observere pasienter uten operasjonsindikasjoner, i hvert fall i et tiårsperspektiv.
Innlegget er tidligere publisert i Hjerteforum nr. 2 2023 og trykkes med tillatelse.
1. Minisola S, Arnold A, Belaya Z, Brandi ML, Clarke BL, Hannan FM, et al. Epidemiology, Pathophysiology, and Genetics of Primary Hyperparathyroidism. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2022;37(11):2315-29.
2. Lundgren E, Rastad J, Thrufjell E, Akerström G, Ljunghall S. Population-based screening for primary hyperparathyroidism with serum calcium and parathyroid hormone values in menopausal women. Surgery. 1997;121(3):287-94.
3. Proceedings of the NIH Consensus Development Conference on diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism. Bethesda, Maryland, October 29-31, 1990. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 1991;6 Suppl 2:S1-166.
4. Bilezikian JP, Potts JT, Jr., Fuleihan Gel H, Kleerekoper M, Neer R, Peacock M, et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(12):5353-61.
5. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, Silverberg SJ, Udelsman R, Marcocci C, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3561-9.
6. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, Fuleihan GE, Marcocci C, Minisola S, et al. Evaluation and Management of Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement and Guidelines from the Fifth International Workshop. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2022.
7. Rendina-Ruedy E, Rosen CJ. Parathyroid hormone (PTH) regulation of metabolic homeostasis: An old dog teaches us new tricks. Mol Metab. 2022;60:101480.
8. Khan M, Jose A, Sharma S. Physiology, Parathyroid Hormone. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing © 2022, StatPearls Publishing LLC.; 2022.
9. Insogna KL. Primary Hyperparathyroidism. The New England journal of medicine. 2018;379(11):1050-9.
10. Bollerslev J, Schalin-Jäntti C, Rejnmark L, Siggelkow H, Morreau H, Thakker R, et al. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Unmet therapeutic, educational and scientific needs in parathyroid disorders. European journal of endocrinology. 2019;181(3):P1-p19.
11. Pekar JD, Grzych G, Durand G, Haas J, Lionet A, Brousseau T, et al. Calcium state estimation by total calcium: the evidence to end the never-ending story. Clin Chem Lab Med. 2020;58(2):222-31.
12. Perrier N, Lang BH, Farias LCB, Poch LL, Sywak M, Almquist M, et al. Surgical Aspects of Primary Hyperparathyroidism. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2022;37(11):2373-90.
13. Dandurand K, Ali DS, Khan AA. Primary Hyperparathyroidism: A Narrative Review of Diagnosis and Medical Management. J Clin Med. 2021;10(8:1064).
14. Pretorius M, Eriksen E, Bollerslev J, Lima K, Olsen A, Tazmini K, et al. Primær hyperparatyreoidisme. Nasjonal Veileder i Endokrinologi. 2023.
15. Bollerslev J, Rejnmark L, Zahn A, Heck A, Appelman-Dijkstra NM, Cardoso L, et al. European Expert Consensus on Practical Management of Specific Aspects of Parathyroid Disorders in Adults and in Pregnancy: Recommendations of the ESE Educational Program of Parathyroid Disorders. European journal of endocrinology. 2022;186(2):R33-r63.
16. Pretorius M, Lundstam K, Heck A, Fagerland MW, Godang K, Mollerup C, et al. Mortality and Morbidity in Mild Primary Hyperparathyroidism: Results From a 10-Year Prospective Randomized Controlled Trial of Parathyroidectomy Versus Observation. Annals of internal medicine. Jun 2022;175(6):812-9.
17. Lundstam K, Pretorius M, Bollerslev J, Godang K, Fagerland MW, Mollerup C, et al. Positive effect of parathyroidectomy compared to observation on BMD in a randomized controlled trial of mild primary hyperparathyroidism. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. Jan 2 2023.
