Rasmus Goll.
Av Rasmus Goll, overlege, postdoc stipendiat, Universitetssykehuset Nord-Norge (UNN) og UiT Norges arktiske universitet
I den senere tid har flere innlegg i media fokusert på transplantasjon av feces fra frisk donor som behandling for mange ulike tilstander, herunder antibiotikaassosiert diarré, C. difficile kolitt, irritabel tarm syndrom, myalgisk encephalopati og fibromyalgi. Hva er fakta i denne saken? Har vi belegg for effekt og fravær av bivirkninger?
Den samlede bakteriepopulasjon i en normal human tarm kalles tarmens mikrobiom og består av anslagsvis 1014 bakterier fordelt på opp mot 1000 species. Det er dermed flere bakterieceller end humane celler i kroppen. Mikrobiomet har frem til de senere år vært umulig å karakterisere, siden metodene var basert på dyrkning og biokjemisk artsbestemmelse. Man har i dag verktøy for å kartlegge hvilke arter som er til stede (16S- sekvensering) og kan også gjøre en mer funksjonell kartlegging av mikrobiomet (metagenom sekvensering). Det har siden 2008 pågått et prosjekt ved National Institute of Health ved navn ”Human Microbiome Project” som kartlegger menneskets mikrobiom med disse metodene.
C. difficile kolitt forekommer som oftest i etterkant av antibiotikabehandling. Mer bredspektrete antibiotika, lengre behandling og gjentatte kurer gir alle større risiko for C. difficile infeksjon. Man antar at vår manipulasjon med mikrobiomet kan gi ubalanse i tarmfloraen med oppvekst av uheldige stammer som C. difficile, figur 1. Den logiske kur mot C. difficile kolitt vil derfor være å gjenopprette biodiversiteten i tarmsystemet heller end å utsette miljøet for enda mer antibiotika.
Figur 1. Clostridium difficile.
Overføring av tarmsystemets mikrobiota fra et individ til et annet ble forsøkt første gang på 1600-tallet av den italienske anatomen Hieronymus Fabricius fra Acquapendente med en prosedyre som kaltes transfaunasjon. Han behandlet en ku som hadde mistet evnen til å fordøye trestoff, med overføring av magesaft fra vommen på en frisk ku. Med denne prosedyre kunne han restituere den syke kuens fordøyelse (1). Prosedyren brukes av veterinærer den dag i dag. Under andre verdenskrig bemerket tyske soldater at man blant nomadestammer i Nord Afrika brukte å spise kamelmøkk som behandling for dysenteri (2). Dette ga etter hvert anledning til oppdagelsen av Bacillus subtilis som probiotikum. Den første rapport om fekal transplantasjon som behandling av sykdom ble publisert i 1958. Fire pasienter med behandlingsrefraktær pseudomembranøs kolitt responderte raskt og komplett etter fekal klysterbehandling (3). Suksessen ble først gjentatt i 1981 av Bowden som behandlet 16 pasienter med pseudomembranøs kolitt med god effekt (4).
Den første rapporterte behandling av C. difficile kolitt ble utført av den svenske legen Anna Schwan og kolleger i 1983. Pasienten var 65 år gammel og hadde gjennomgått sigmoideum reseksjon etter residiverende divertikulitter. I etterforløpet hadde hun nedre luftveisinfeksjon og fikk bredspektrete antibiotika. Etter dette fikk hun gjentatte residiver med verifisert C. difficile kolitt og kortvarig effekt av vancomycinbehandling. Man valgte da å gi to behandlinger med klyster inneholdende avføring fra pasientens ektefelle. Det var rask og fullstendig effekt av dette tiltak og pasienten hadde etter 9 måneder ikke fått residiv (5). Etter dette er det i case reports og ukontrollerte serier sammenlagt rapportert om mer enn 450 behandlinger med fekal mikrobiotisk terapi (FMT). Alle rapporterer om effekt som kan sammenlignes med bruk av antibiotika, eller er bedre.
Det kan således se ut til at FMT kan ha en drastisk effekt på C. difficile kolitt. Mange av de publiserte seriene fokuserer på en pasientgruppe med særlig vanskelig kurerbar C. difficile infeksjon, der konvensjonell behandling har vært forsøkt mer enn en gang, men pasienten fått tidlig residiv. Utvalget kan sannsynligvis forklare mangelen på randomiserte placebokontrollerte studier, siden hver klinikk tross alt ikke har mange pasienter i denne gruppen. Undertegnede har bare klart å finne en open-label, randomisert, placebokontrollert studie der effekten av FMT ved C. difficile kolitt er publisert. FMT ble gitt med installasjon på nasoduodenal sonde. Av 16 pasienter som mottok FMT etter forbehandling med vancomycin (500 mg *4 i 4 dager) fikk 13 (81 %) komplett respons etter en installering, økende til totalt 94 % respons etter en ekstra installasjon for de tre pasienter som ikke responderte første gangen. I vancomycingruppen (500 mg *4 i 14 dager) hadde 4 av 13 komplett respons (31 %) og en tredje gruppe som fikk vancomycin (500 mg *4 i 14 dager) pluss tømmingsregime som ved koloskopi, hadde 24 % respons (3 av 13). Studien ble avsluttet før planlagt inklusjon var gjennomført siden FMT var såpass mye bedre enn konvensjonell behandling (6). Denne lille studien er tilsynelatende alt vi har av gjennomførte kvalitetsstudier som underbygger bruken av FMT ved C. difficile kolitt. Det er imidlertid registrert en rekke pågående studier, herunder en enkelt dobbeltblindet studie av FMT mot placebo ved Mirriam Hospital, Rhode Island (clinicaltrials.gov:NCT01703494), samt en rekke open-label studier, blant annet FMT mot vancomycin ved University Hospital of Tuebingen, Stuttgart (clinicaltrials.gov:NCT01942447).
Det er likevel nokså bred enighet om at dette sannsynligvis virker, selv om dokumentasjonen kunne vært bedre. Den overveldende mengde case reports taler sitt eget språk, og data fra en oppfølgingsstudie viste at langtidseffekten også er bra (7). Men hvordan forholder det seg med bivirkninger og sikkerhetsprofil? Siden behandlingen per definisjon er off-label, finnes ingen systemer for registrering av bivirkninger slik det er tilfellet med regulær medisinsk behandling. Den eneste man kan forholde seg til, er det gjennomgående fravær av alvorlige bivirkninger som er rapportert i publiserte case reports. Spesielt ved duodenal applikasjon har det vært enkelte forbigående symptomer som oppblåsthet og ubehag, men i det store bildet synes dette å være et ganske begrenset problem. En interessant observasjon er at hos noen pasienter bedres symptomer fra immunmedierte sykdommer som allergi og artritt, mens hos andre har man observert debut av perifer nevropati, Sjøgrens syndrom, idiopatisk trombocytopenisk purpura og revmatoid artritt i forløpet etter FMT (7). Hvorvidt disse observasjoner er direkte relatert til FMT er spekulativt, men høyst interessant.
Overførbare sykdommer er en annen bekymring, og i den forbindelse foreligger flere ulike forslag til screening for å unngå dette. Et slikt panel ble foreslått av Burke og Lamont (8) og er gjengitt i tabell 1. Med et testpanel kan vi forhindre overførsel av sykdommer som det kan testes for, såfremt testegenskapene gir tilstrekkelig sikkerhet for dette. Men vi kan ikke teste for agens som ikke er beskrevet enda. Muligheten for transmisjon av alvorlige infeksjonssykdommer bør mane til forsiktighet og gode testrutiner før man innfører FMT som standardtilbud. Mange av de publiserte kasus har da også brukt familiemedlemmer som donor, med den baktanke at eventuell smitteoverføring sannsynligvis har skjedd allerede.
Det er i øyeblikket stor interesse for FMT i ulike sammenhenger, ikke minst i media, der nylige oppslag presenterer behandlingen som en slags mirakelkur mot en del plager og syndromer
Bruk av FMT i behandling av inflammatorisk tarmsykdom (IBD) advokeres spesielt av dr Borody som i sin klinikk har observert effekt av FMT hos pasienter med IBD. Det spekuleres på ulike forklaringsmodeller for en slik effekt, til dels basert på musemodeller der man kan påvise endring i T-celle funksjonen etter FMT (9). Det er dog ikke helt entydig at FMT er gunstig i forhold til IBD, siden en annen gruppe har rapportert at FMT utløste oppblussen hos en pasient med 20-årig remisjon av UC. Pasienten ble behandlet for C. difficile infeksjon og man kan dermed spørre seg om hva som er hønen og hva som er egget. C. difficile kan ofte ses i forbindelse med oppblussen av IBD (10). Det er videre nylig publisert en serie på 6 pasienter der man ikke hadde varig effekt tross påviselig endring i pasientens mikrobiom (11). Erfaringsgrunnlaget er således svært sparsomt og det baseres på noen få case-reports. Imidlertid er det pr. i dag registrert flere placebokontrollerte studier på http://clinicaltrials.gov/ som inkluderer IBD pasienter til FMT behandling. I løpet av få år kan vi derfor ha svar på hvorvidt FMT er et behandlingsalternativ ved IBD.
Pasienter med metabolsk syndrom har vært forsøkt behandlet med FMT der slanke pasienter var donorer. Man registrerte en signifikant økning i insulinsensitiviteten (12) hos pasientene.. En nylig publikasjon i Science viser at avføring fra tvillinger som var diskordante i forhold til overvekt, kan overføre tendensen til overvekt/normalvekt til mus (male germ-free C57BL/J6). Tendensen til overvekt hos musene var uavhengig av matsammensetning og den kunne motvirkes hvis musene 5 dager etter inokulasjon ble satt i samme bur og kunne spise hverandres avføring (13). Det er således holdepunkt for å anta at sammensetningen av mikrobiomet kan ha konsekvenser for kroppens metabolisme.
Beveger man seg enda lengre ut i spekulasjonene nevnes enkelttilfeller der FMT har hatt effekt på tilstander som parkinsonisme, multippel sklerose, idiopatisk trombocytopenisk purpura, fibromyalgi og myalgisk encephalopati (14). Felles for disse indikasjoner er at dokumentasjonen er enda mer sparsom, og at man nærmer seg anekdoteform.
Siden det finnes et fåtall studier av god kvalitet på dette området, finnes det heller ingen solide anbefalinger for hvordan man best utfører prosedyren i praksis. En rekke ulike metoder har vært publisert, herunder installasjon via gastroskop, nasoduodenal sonde, koloskop og klysterbehandling. Fekalblandingen er ofte forbehandlet med homogenisering (blender) og oppblandet med isoton NaCl eller melk, figur 2. Det kan være et poeng å unngå oksygenering av donoravføringen, siden en del tarmbakterier er strikt anaerobe og dermed dårlig tåler eksponering for oksygen. I noen klinikker forbehandles pasienten med bredspektret antibiotika, mens andre mener dette kan gi dårligere resultater.
Som nevnt over er screening av donor et viktig sikkerhetsaspekt, og en minimal screening innebærer tester anført i tabell 1. En måte å unngå smitteproblemet er i tillegg å velge donor fra samme husholdning. Imidlertid kan man argumentere for at en eventuell dysbiose hos pasient gjerne også kan være til stede til en viss grad hos andre medlemmer i husstanden. Ut fra dette synspunkt kan FMT være mer effektivt om man velger en donor som ikke er relatert til pasienten. Pasientens sikkerhet må dog gå frem for alt, og den forventede forskjell i effektivitet er så langt udokumentert.
Figur 2a. Oppslemmet feces fra donor.
Figur 2b. Oppslemmet feces fra donor.
I flere av de publiserte serier om FMT mot C. difficile kolitt er det brukt forbehandling av pasienten med antibiotika. Enten vancomycin monoterapi eller enda mer bredspektrete regimer. Det er likeledes helt udokumentert at forbehandling med antibiotika skal gi bedre effekt av FMT og man bør i god norsk tradisjon unngå bruk av antibiotika der det ikke er påvist effekt. Brukes koloskop for applikasjon må pasienten selvsagt gjennomgå vanlig kolontømming – noe som i prinsippet også kortvarig setter ned mengden av bakterier i tykktarmen.
Det finnes en rekke ulike protokoller for FMTder man tenker seg fordeler og ulemper ved de forskjellige fremgangsmåter. Noen sammenliknende studier finnes ikke og det er således ikke mulig å gi anbefalinger om dette. Applikasjon i øvre GI-traktus kan virke kontraintuitivt siden bakteriene skal virke i tykktarmen, og man dermed kan risikere at forstyrre øvre GI flora. Samtidig kan pasientene ha motforestillinger, og spesielt påfølgende brekninger (som har blitt observert) vil vekke ubehagelige assosiasjoner. Applikasjon med rektal klyster eller via koloskop synes gjennomgående å være mer akseptert. Fordelen ved koloskopi er at man kan applisere transplantatet i proksimale kolon og transplantatet dermed har mindre risiko for å bli kvittert rask. Klysterbehandling er den enkleste og vil i prinsippet kunne foregå i allmennpraksis. Denne tilnærming fordrer sannsynligvis gjentatte behandlinger for å være effektiv, siden transplantatet i høyere grad får konkurranse av pasientens eget mikrobiom.
Det er således stort fokus på FMT som behandling for ulike sykdommer. Samtidig gir nyere teknologier som 16S sekvensering og metagenomisk sekvensering, mulighet for nærmere karakteristikk av det fekale mikrobiomet, der man ikke bare kan se hvilke species som er til stede, men også kan uttale seg om hvilke metabolske pathways som er fremherskende. Dette har ført til ideen om å fremstille en artifisiell donoravføring med en blanding av antatt probiotiske stammer. Det foreligger en lovende pilotstudie fra Canada der to pasienter som var infisert med en hypervirulent C. difficile stamme, med suksess ble behandlet med en blanding av 33 species isolert fra frisk donor. Det ble rapportert full restitusjon med 6 måneders observasjonstid (15).
