SGLT2-hemmere ved akutte innleggelser og operasjoner

SGLT2-hemmere (sodium glucose cotransporter 2 inhibitors) kom på markedet i Norge i 2012 for behandling av diabetes type 2 (Tabell 1). Blodsukkersenkende effekt kombinert med reduksjon i forekomst av kardiovaskulære hendelser og nyresvikt har gitt medikamentgruppen et bredt bruksområde. Imidlertid er alvorlige ketoacidoser, ofte med nær normalt blodsukker, en livstruende komplikasjon som maner til forsiktighet.

Tabell 1: Tilgjengelige SGLT2- hemmere i Norge per oktober 2022
Tabell 1: Tilgjengelige SGLT2- hemmere i Norge per oktober 2022

Ingrid Nermoen, overlege og førsteamanuensis, PhD, Endokrinologisk avdeling Akershus universitetssykehus og Institutt for klinisk medisin, Campus Ahus, Universitetet i Oslo
Archana Sharma, overlege og phd -kandidat, Endokrinologisk avdeling Akershus universitetssykehus
Kristine Vaage Hatlen, overlege og phd-kandidat, Institutt for klinisk medisin, Campus Ahus, Universitetet i Oslo

Kasuistikk. Mann 62 år hospitalisert som øyeblikkelig hjelp

En 62 år gammel mann med hypertensjon og kjent diabetes type 2 siste 13 år ble akutt innlagt ved medisinsk avdeling. Han hadde periodevis vært sykmeldt siste tre måneder grunnet slitenhet og vanskelig regulerbart blodsukker. De siste to dagene før innleggelsen hadde han tannverk og ble innlagt med nedsatt allmenntilstand og oppkast. Han brukte følgende diabetesmedikamenter: Trajenta® (DDP-4 hemmer) 5 mg x 1 og Xigduo® [SGLT2-hemmer (­dapagliflozin) og metformin] 5/1000 mg x 1. Ved innkomst var han medtatt, afebril, men klar og orientert med puls 98/min, respirasjonsfrekvens 24/min, SaO2 98%, og blodtrykk 150/70 mmHg. Det var normale funn ved generell organ­undersøkelse. Laboratorie­prøver viste: Arteriell blodgass pH 7,11 (7.35- 7.45), pCO2 1,74 kPa (4,7 – 6), HCO3- 4,0 mmol/L (22-26), laktat 0,8 mol/L (00-2.4), glukose 10,8 mmol/L (ikke fastende bør være under 11.1 mmol/l), leukocytter 10,5 x 109/l (3,5-8,8), C-reaktivt protein 90 mg/L (< 5), urinstix: 3+ ketoner og 4+ glukose, HbA1c 66 mmol/mol (20-42). Normale funn på nyre-/leverprøver og røntgen thorax. Etter utskrivelse kom også svar som var negative med tanke på diabetes type 1: C-peptid 734 pmol/l (300-800) og negative diabetes antistoffer.

Diagnose: Euglykemisk alvorlig ketoacidose assosiert med SGLT2-hemmer

Denne kasuistikken er et eksempel på alvorlig euglykemisk ketoacidose hos en pasient med diabetes type 2 med bevart insulinproduksjon og bruk av SGLT2-hemmer. Hadde ikke LIS-lege i akuttmottaket tatt en syre-base-status på denne pasienten, kunne han raskt blitt mye dårligere. Pasienten ble behandlet etter vanlige retningslinjer for diabetes ketoacidose og utskrevet i sin vanlige tilstand med metformin og insulin. 

Effekt av SGLT2-hemmer

SGLT2 uttrykkes selektivt i proksimale nyretubuli hvor 90 % av glukose og ca. 65% av natrium reabsorberes. Hemming av kanalproteinet medfører glukosuri og natriurese (Figur 1). Blodglukoseverdiene senkes som en konsekvens av den reduserte glukosereabsorpsjonen i en insulin-uavhengig prosess som gir lav risiko for hypoglykemi. Den manglende reabsorpsjonen i proksimale tubuli senses som økt natriumkonsentrasjon av macula densa. Dette hemmer renin- og angiotensinutskillelsen, som resulterer i vasodilatasjon av efferente arteriole, og stimulerer til adenosin­utskillelse, som igjen resulterer i vasokonstriksjon av afferente arteriole (1), (Figur 1). Denne reduksjonen av den glomerulære filtrasjonsraten gir en renoprotektiv effekt. Den kardiovaskulære effekten er basert på blant annet en fordelaktig hemodynamisk- og metabolsk effekt, i tillegg til en gunstig nervemediert effekt (2).

Figur 1: Virkning av SGLT2 - hemmere. Figuren viser effekten på proksimale nyretubuli med ekskresjon av glukose og natrium i urin. Tap av natrium fører til redusert ekstracellulært volum som resulterer i vasokonstriksjon i afferente arteriole, men hovedårsaken til vasokonstriksjonen er adenosinfrigjøring fra macula densa i distale nyretubuli grunnet  økt ­natriumsensing, se tekst. Laget med BioRender.com.
Figur 1: Virkning av SGLT2 – hemmere. Figuren viser effekten på proksimale nyretubuli med ekskresjon av glukose og natrium i urin. Tap av natrium fører til redusert ekstracellulært volum som resulterer i vasokonstriksjon i afferente arteriole, men hovedårsaken til vasokonstriksjonen er adenosinfrigjøring fra macula densa i distale nyretubuli grunnet økt ­natriumsensing, se tekst. Laget med BioRender.com.

Bakgrunnen for den utbredte bruken av SGLT2-hemmere

I 2008 kom det i retningslinjer fra Food and Drug Administration (FDA) at ingen nye diabetesmedikamenter må være assosiert med økt forekomst av kardiovaskulære hendelser. Studiene på SGLT2-hemmere viste til manges overraskelse færre hjerte-/ kar­hendelser, først i EMPA-REG studien (3).  Deretter er den ­gunstige effekten vist for flere SGLT2-hemmere. Studiene har hatt såkalt 3P-MACE som endepunkt. Dette er et sammensatt endepunkt definert som kardiovaskulær død, ikke fatalt hjerteinfarkt og ikke fatalt cerebralt insult. I tillegg er den reduserte risikoen for hospitali­sering grunnet hjertesvikt godt ­dokumentert (4). Senere studier har vist at utviklingen av kronisk nyre­sykdom bremses, inklusivt diabetisk nyreskade (4). Ved tolking av resultatene skal man imidlertid være oppmerksom på begrenset generaliserbarhet. I EMPA-REG studien var 70 % menn med gjennomsnittsalder 63 år, og alle hadde hjerte-/karsykdom. En metaanalyse konkluderte med relativ risikoreduksjon i 3P -MACE på 11%. Videre konkluderte meta­analysen med 46 %   relativ risiko­reduksjon for nyrehendelser (forverrelse av nyrefunksjon, endestadium nyre­sykdom og nyredød) og 30% reduksjon i hospitalisering for hjertesvikt (4) . Ved diabetes type 2 viste metaanalysen imidlertid kun gunstig effekt hos pasienter som hadde kjent hjerte-/karsykdom, ikke ved multiple risikofaktorer uten etablert hjerte-/karsykdom. Den reduserte frekvensen av hospitalisering for hjertesvikt og redusert forekomst av nyrehendelser var like god i gruppene med og uten etablert hjerte-/karsykdom. Med tanke på generaliserbarhet, er det også viktig å få frem at ertugliflozin ikke ser ut til å ha samme gunstige ­effekt på kardiovaskulære ende­punkter. 

Senere studier på empagliflozin og dapagliflozin har også vist gunstig effekt på kardiovaskulære hendelser hos pasienter med hjertesvikt uten diabetes, uavhengig av ejeksjons­fraksjon (3, 5). Fra 2021 anbefalte europeiske retningslinjer SGLT2-hemmere som et medikament for ­behandling av hjertesvikt sammen med angiotensinkonverterende enzym-hemmer, angiotensin reseptorblokker, angiotensin­reseptor- neprilysin-inhibitor, mineralkortikoidantagonist og betablokkere (6). Dette har medført at kardiologer også har begynt å foreskrive SGLT2-­hemmere. Tilsvarende gjelder nefrologer grunnet gunstige nyreutfall.

Det er klare anbefalinger for kolesterolsenkende behandling som primærprofylakse ved diabetes, men vi har ikke kommet så langt at SGLT2-hemmere brukes som primær­profylakse for hjerte-/ karsykdom eller nyresykdom ved diabetes type 2 ennå i Norge. I nye amerikanske og europeiske retningslinjer er imidlertid dette anbefalt vurdert til høyrisikopasienter (7). 

Bivirkninger

En hyppig bivirkning av SGLT2-hemmere er urinveisinfeksjon (UVI) – i en metaanalyse var forekomst av UVI 8.0% vs. 2.1% i kontrollgruppen med en odds ratio på 1.34 (8). Genital candidainfeksjon er rapportert med mer enn tre ganger økt risiko (odds ratio 3.5) og hos opptil 10-15 % av kvinner (8). Vær oppmerksom på at menn også kan få genitale infeksjoner.

Hypotensjon kan forekomme da pasientene kan være dehydrerte, og er spesielt viktig hos eldre med flere medikamenter (8). Det er sett økt forekomst av fotamputasjoner, særlig ved bruk av kanagliflozin – en studie viste en dobling, 6.3 vs. 3.4 per 1000 pasientår (9). En annen sjelden, men alvorlig bivirkning, er nekrotiserende fasciitt i perineum (Fournier`s gangren). 

Diabetes ketoacidose, erfaringer fra AHUS

SGLT2-hemmere er assosiert med økt forekomst av diabetes ketoacidose (DKA) og spesielt euglykemisk DKA. En populasjonsbasert studie med > 350 000 deltakere viste økt risiko for DKA ved bruk av SGLT2-hemmere sammenlignet med DPP4-hemmere, med incidensrate 2.03 vs. 0.75 per 1000 personår (10). Det kan være flere mekanismer som bidrar til dette: Lavere blodglukose grunnet glukosuri medfører lavere insulinnivå med økt lipolyse og økt ketonlegemeproduksjon. I nyrene økes reabsorbsjonen av ketonlegemer. SGLT2-hemmere stimulerer glukagonproduksjon, som øker hepatisk glukose-produksjon, og økt dannelse av ketonlegemer via økt fettsyreforbrenning. Ved en SGLT2-hemmer-indusert DKA kan vi derfor se meget lav bikarbonat (Tabell 2), i tillegg til både euglykemisk- og hyperglykemisk ketoacidose (Figur 2). Euglykemien kan medføre forsinkelse i diagnosen.

Tabell 2: Sammenligning av funn ved SGLT2-hemmer og klassisk diabetes ketoacidose (fra ­Tidsskriftet for den norske legeforening med godkjenning (11)).
Tabell 2: Sammenligning av funn ved SGLT2-hemmer og klassisk diabetes ketoacidose (fra ­Tidsskriftet for den norske legeforening med godkjenning (11)).
Figur 2: Mekanismer for diabetes ketoacidose ved SGLT2-hemmere [Fra Tidsskriftet for den norske legeforening, trykkes med godkjenning (11)].
Figur 2: Mekanismer for diabetes ketoacidose ved SGLT2-hemmere [Fra Tidsskriftet for den norske legeforening, trykkes med godkjenning (11)].

Allerede i 2015 kom det en advarsel om DKA fra States Legemiddelverk og FDA, og det ble rapportert fatale hendelser ved bruk av SGLT2-hemmere. Samtidig ble det observert økt forekomst av DKA hos pasienter med diabetes type 2 på AHUS. Før hadde vi registrert gjennomsnittlig 1-2 pasienter i året, mot 7-8 tilfeller per år i perioden 2017-2018. Vi registrerte da alle tilfellene i ett år, og fant flere med alvorlig ketoacidose (11). Erfaringen var at det oftest var en disponerende faktor for DKA til stede, i tillegg til inntak av SGLT2-hemmer. Blant de identifiserte risikofaktorene var kosthold med lavt karbohydratinnhold, alkohol, infeksjon, ikke oppdaget kreft, glukokortikoidbehandling eller udiagnostisert autoimmun diabetes. Vi kontaktet RELIS og meldte alle tilfellene. I 2018 hadde RELIS fått innmeldt 30 tilfeller, og per okt. 2022 var det innmeldt 118 tilfeller med ketoacidose/DKA/euglykemisk DKA assosiert med bruk av SGLT2-hemmere (personlig meddelelse). Vi oppfordrer kolleger til å melde inn mistenkte legemiddelbivirkninger for økt kunnskap om legemidlers sikkerhet. https://relis.no/meldeskjema/ 

Indikasjon for SGLT2-hemmere og forsiktighetsregler ved bruk 

SGLT2-hemmere var også registrert for bruk ved diabetes type 1, men indikasjonen ble fjernet grunnet økt risiko for DKA. Metformin er frem­deles førstevalg ved diabetes type 2 i Norge, men det jobbes kontinuerlig med revidering av retningslinjene (12). SGLT2-hemmere kan vurderes når pasienten ikke oppnår glykemisk mål med metformin og livsstilsråd særlig ved

  • hjertesvikt 
  • diabetisk nyreskade med GFR < 60 mL/min/1,73m2 eller albumin/kreatinin ratio≥ 3 mg/mmol i tillegg til standardbehandling eller som alternativ ved intoleranse
  • Pasienter med aterosklerotisk hjerte-/karsykdom (gjelder kun empagliflozin, canagliflozin og dapagliflozin). For disse pasientene er også GLP1-analog et alternativ. 

Den glukosesenkende effekten av SGLT2-hemmere er redusert ved nyresvikt. SGLT2-hemmere er derfor ikke anbefalt i behandlingen av diabetes type 2 ved GFR <30 mL/min/1,73m2. Ved hjertesvikt uten diabetes type 2  brukes SGLT2-hemmere ned til GFR > 20 mL/min/1,73m2. Når SGLT2-hemmer initieres primært grunnet nyresvikt, hjertesvikt eller kardiovaskulær sykdom hos pasienter med diabetes type 2, er det viktig å være oppmerksom på den begrensede blodsukkerreduserende effekten medikamentet har, slik at ikke for mye øvrig diabetesbehandling seponeres samtidig. Pasientene kan da få dårligere diabetesregulering med hyperglykemiske symptomer. Seponering eller kraftig reduksjon av insulindoser samtidig med oppstart av SGLT2-hemmer disponerer for ­ketoacidose. Det er viktig at pasient og behandler er klar over denne risikoen, og pasienten må gjøres oppmerksom på eventuelle ­symptomer på DKA.

Det jobbes med revidering av norske anbefalinger vedrørende SGLT2-hemmere og diabetes type 2, som vil være veiledende når de kommer. Vi, med flere (13), anbefaler inntil videre ikke å starte med SGLT2-hemmere til pasienter med diabetes type 2 som har følgende tilstander: 

  • Fotamputert eller har diabetes fotsår
  • Akutt sykdom
  • Hyppige urinveisinfeksjoner eller genitale soppinfeksjoner
  • Faktorer som disponerer for DKA (alkoholmisbruk, pankreassvikt og ketogene dietter) 

Anbefalinger ved akutt sykdom og operasjoner

Grunnet bivirkninger nevnt over anbefales følgende tiltak [se også norsk veileder i endokrinologi (14) og amerikanske- og europeiske retningslinjer (15)]:

  • Pasienter som behandles med SGLT2-hemmere skal få muntlig og skriftlig beskjed om å ta pause med medikamentet i forbindelse med
    • interkurrent sykdom og
    • ved symptomer på ketoacidose (kvalme, oppkast, abdominale smerter eller pustevansker). 
  • Videre skal behandlingen alltid stoppes ved innleggelse i sykehus, og tre dager før planlagt stor kirurgi (fire dager for ertugliflozin)
  • Pauseres ved langvarig faste
  • Pauseres ved ketonemi eller ketonuri
    • obs ved alkoholmisbruk og ­underernæring
  • Medikasjonen skal ikke startes opp igjen før ett døgn etter at pasienten er euvolem, og spiser og drikker normalt.
  • Ved SGLT2-hemmer-indusert DKA skal pasienten ikke bruke medikamentet igjen.

Dersom pasienten skal opereres eller har fastet, og ikke har pauset SGLT2-hemmer som planlagt, kan kapillær eller venøst keton (β-hydroksybutyrat) og venøs eller arteriell blodgass måles. 

β-hydroksybutyrat er det ketonet som det produseres mest av i starten av en DKA. De fleste laboratorier tilbyr ikke denne analysen, men da kan β-hydroksybutyrat måles kapillært. Alle akuttmottak anbefales å ha slike strimler tilgjengelig for å kunne fange opp DKA tidlig i forløpet. Anestesiavdelinger anbefales å ha prosedyrer om SGLT2-hemmere ved diabetes og operasjoner. Ketonene man måler ved urinstix er for det meste acetoacetat og kan derfor være negativ i starten av en DKA. Tolkning av β-hydroksybutyrat fremgår av tabell 3. 

Tabell 3: Resultat og tolkning av β-hydroxybutyrat- målinger (16) (fra Nasjonal veileder i endokrinologi med godkjenning av  kapittelforfatterne).
Pasient med diabetes mellitus med verdier > 1,5 mmol/L er i risiko for utvikling av ketoacidose. Ved enten kapillær keton < 1,5 mmol/L eller normal blodgass kan et inngrep gjennomføres. Ved verdier 1,5-3,0 mmol/L er pasienten i risiko og bør ha ekstra oppfølging i etterkant av kirurgi med tanke på utvikling av DKA (kapillær blodketon/blodgass). Kapillær keton > 3,0 mmol/L tyder på ketoacidose og behandles som det (16).

Sammenfatning

Kasuistikken innledningsvis illustrerer viktigheten av å alltid tenke på ketoacidose hos en dårlig pasient med diabetes, og ha lav terskel for å måle syre-basestatus i akutt­mottaket slik at DKA ikke oversees. Hvis pasienten står på en SGLT2-hemmer, ta syre-base status og tenk på euglykemisk DKA. For å fange opp en begynnende ketoacidose anbefales kapillær β-hydroxybutyrat (16). 

Vær også oppmerksom på at pasienten kan ha en udiagnostisert autoimmun diabetes. Disse skal ikke ha SGLT2-hemmer. Anti-GAD og C-peptid brukes diagnostisk ved mistanke om autoimmun diabetes. DKA skal behandles etter vanlige retningslinjer uavhengig om det er en euglykemisk eller hyperglykemisk DKA. 

Husk: 

  • Diabetes ketoacidose ved SGLT2-hemmere ser ut til å være en sjelden, men alvorlig bivirkning som kan oppstå i situasjoner med utløsende tilleggsfaktorer  
  • Mistenk ketoacidose hos alle dårlige diabetespasienter uansett blodsukkerverdi 
  • Stopp alltid SGLT2-hemmere ved akutt sykdom og tre dager før kirurgi
  • Kontakt gjerne indremedisiner eller endokrinolog for diskusjon rundt diabetesbehandlingen

Referanser

  1. Braunwald E. Gliflozins in the Management of Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022;386(21):2024-34.
  2. Kubota Y, Shimizu W. Clinical Benefits of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and the Mechanisms Underlying Their Cardiovascular Effects. JACC Asia. 2022;2(3):287-93.
  3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28.
  4. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393(10166):31-9.
  5. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022;387(12):1089-98.
  6. Westrum E,Aabel KB, og Gude E, Kardiologisk avdeling, OUS Rikshospitalet og Universitet i Oslo. Nye europeiske retningslinjer for diagnostisering og behandling av hjertesvikt. Indremedisineren. 2022;02.22.
  7. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022;45(11):2753-86.
  8. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-74.
  9. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-57.
  10. Douros A, Lix LM, Fralick M, et al. Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and the Risk for  Diabetic Ketoacidosis : A Multicenter Cohort Study. Ann Intern Med. 2020;173(6):417-25.
  11. Hatlen KV, Sharma A, Nermoen I. Severe ketoacidosis in a patient taking an SGLT2 inhibitor for diabetes. Tidsskr Nor Laegeforen. 2020;140(12).
  12. Birkeland K et al. Blodsukkersenkende behandling og behandlingsmål ved diabetes type 2, Helsedirektoratet. [Internet].  https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes/behandling-med-blodsukkersenkende-legemidler-ved-diabetes/blodsukkersenkende-behandling-og-behandlingsmal-ved-diabetes-type-2, editor. 2019.
  13. DeSantis A, Nathan DM, Rubinow K. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus [Internet]. UpToDate, updated oct 22. https://Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus – UpToDate 
  14. Ueland GÅ, Whitfield R, Nermoen I et al.SGLT-2 hemmere ved innleggelse i sykehus, ved faste til undersøkelser og ved kirurgi [Internet]. Nasjonal veileder i endokrinologi. https://metodebok.no/index.php?action=topic&item=TshVR3xA. 2022.
  15. Draznin B, Aroda VR, Bakris G, Benson G, Brown FM, Freeman R, et al. 16. Diabetes Care in the Hospital: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care. 2022;45(Suppl 1):S244-s53.
  16. Tazmini K and Berg TJ. Måling av keton (β-hydroksybutyrat) i kapillærblod [Internet]. Nasjonal veileder i endokrinologi. https://metodebok.no/index.php?action=topic&item=5FKz3EqD. 2022.
Norsk Indremedisinsk Forening
Ansvarlige redaktører:
Ole Kristian H. Furulund, Stephen Hewitt
Opphavsrett: ©Norsk Indremedisinsk Forening
Følg NYI på: Facebook
Webmaster og design: www.drd.no