Grunnleggende behandling ved hyperkolesterolemi er livsstilstiltak og statiner, eventuelt i kombinasjon med ezetimib. Nyere kolesterolsenkende medikamenter angriper forskjellige trinn i kolesterolmetabolismen. I fremtiden forventes en mer persontilpasset behandling.
Tone Svilaas, overlege PhD, Nasjonal kompetansetjeneste for FH og Lipidklinikken, Oslo univsersitetssykehus
Kjetil Retterstøl, overlege dr. med, Lipidklinikken, Oslo univsersitetssykehus og Professor, Avdeling for ernæringsvitenskap, Universitetet i Oslo
Forstyrrelser i lipidmetabolismen, og spesielt høyt nivå av Low Density Lipoprotein (LDL)-kolesterol, utgjør en viktig risikofaktor for aterosklerostisk hjerte- og karsykdom. Risikoen kan i stor grad påvirkes, både ved endringer i levevaner og kosthold, og ved legemiddelbehandling. Man regner at en reduksjon av LDL-kolesterol på 1 mmol/L reduserer risikoen for hjerte- og karsykdom med over 20 % etter fem års behandling. Dette gjelder også når LDL senkes til svært lave verdier (< 1 mmol/L), og langtidsbehandling gir større effekt enn korttidsbehandling (1, 2).
I nesten 40 år har lipidsenkende behandling vært basert på molekylære legemidler i tablettform. I de senere år er det identifisert nye genvarianter som bidrar til aterosklerose [som proprotein convertase subtilisin/kein type 9 (PCSK9)] og som har gitt nye innganger for behandling. Parallelt er det utviklet legemidler som bruker monoklonale antistoffer og RNA, som gir muligheter for en målrettet og langvarig behandlingseffekt. Til tross for dette er det fortsatt mangel på oppnåelse av behandlingsmål (3). Det kan blant annet skyldes for lav medikamentdose eller –etterlevelse, frykt for bivirkninger og genetiske forhold (4). I tillegg begrenses våre valgmuligheter i behandlingen av innviklede og tidkrevende refusjonskrav. Denne artikkelen gir en oversikt over muligheter for LDL-reduksjon i Norge i dag og perspektiver for fremtiden.
For å vurdere om en person har en samlet risiko som nødvendiggjør intervensjon med livssstilsendringer og eventuelt legemidler, kartlegger vi lipidnivåene og andre viktige risikofaktorer. I Helsedirektoratets retningslinjer fra 2018 er det fastsatt aldersavhengige behandlingsindikasjoner og målverdier for LDL-kolesterolnivå ved behandling (5). I primærforebygging kartlegges risiko med NORRISK2-kalkulatoren. I sekundærforebygging, eller ved faktorer som innebærer høy risiko for hjerte- og karsykdom, må tilstrekkelig lavt nivå av LDL-kolesterol tilstrebes (5). Retningslinjene til European Society of Cardiology (ESC) fra 2021 anbefaler også aldersavhengige risikonivå i primærprevensjon, men lavere behandlingsmål enn de norske anbefalingene (6). En sammenligning av behandlingsmålene gjengis i tabell 1 (7). Det pågår en diskusjon om hvorvidt de europeiske behandlingsmål bør innføres i Norge.
All forebyggende behandling for hjerte- og karsykdom bør begynne med kostholds- og livsstilstiltak ifølge Helsedirektoratet (5). Avhengig av risikonivå startes med LDL-senkende medikamenter. Herunder og i Tabell 2 gir vi en oversikt over medikamenter tilgjengelig i dag og nyere medikamenter som er kandidater for godkjenning i Norge, med forventet effekt og krav til refusjon. Figur 1 viser virkestedene i kolesterolmetabolismen til de forskjellige medikamentene.
Statiner er blant våre best dokumenterte, mest effektive og brukte legemidler, og er fortsatt førstevalg i medikamentell lipidsenkende behandling. Statiner reduserer LDL-kolesterol ved å hemme enzymet hydroxy-methylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA)-reduktase, se Figur 1. Dette fører til oppregulering av LDL-reseptorer på celleoverflatene og økt opptak av LDL-kolesterol fra blodet. Reduksjon av LDL-kolesterolet er avhengig av statinets dose og potensiale. Til pasienter med høy risiko for hjerte- og karsykdom anbefales i utgangspunktet høyintensitets statinbehandling som atorvastatin ≥ 40 mg eller rosuvastatin ≥ 20 mg (8). De mest kjente bivirkningene er myalgi og abdominale plager.
Ezetimib reduserer absorpsjonen av kolesterol fra tarmen ved å inhibere steroltransportøren Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). IMPROVE-IT studien viste at ezetimib i kombinasjon med statin reduserte risikoen for kardiovaskulære hendelser i sekundærprevensjon sammenlignet med bare statin (9). Ezetimib kan brukes som tilleggsbehandling til statin for å intensivere behandlingen, eller for å unngå høye doser statin. Vanlige bivirkninger er abdominale plager.
Sirkulende PCSK9 reduserer antall LDL-reseptorer. Hemming av PCSK9 gir flere reseptorer og senker dermed LDL-kolesterolnivået. De to PCSK9-hemmerne alirocumab og evolocumab er monoklonale antistoffer. Disse doseres via injeksjon hver annen eller fjerde uke. Begge har vist å redusere kardiovaskulære hendelser i sekundærprevensjon. En annen PCSK9-hemmer er siRNA molekylet incliseran, som hemmer PCSK9-syntesen i hepatocyttene. Inkliseran injeksjon settes av helsepersonnell kun hvert halvår etter en oppstartfase, og kan slik være en mulighet for å øke medikamentetterlevelse. Endepunktsstudier er pågående. De mest vanlige bivirkninger er injeksjonsreaksjoner og kløe. Alirokumab er fra 1. januar 2023 forhåndsgodkjent for refusjon og kan foreskrives på blå resept til høyrisikopasienter (se Tabell 2). Evolokumab og inclisiran er tilgjengelige etter individuell søknad.
Resiner har vært i bruk fra før statin-æraen, men har gjerne en mer begrenset effekt på LDL-reduksjon. Tidligere er vist en liten reduksjon i hjerte- og karsykdommer med resinet kolestyramin. Det kraftigste er colesevalem kan senke LDL-kolesterol med opptil 20%, men vi mangler her endepunktsdata. Behandling med resiner gir ofte gastro-intestinale bivirkninger, slik som obstipasjon.
Bempedoinsyre reduserer produksjonen av kolesterol ved å hemme adenosintrifosfatsitratlyase (ACL), et enzym som virker tidlig i kolesterolsyntesen (se Figur 1). I likhet med statiner, oppreguleres antall LDL-reseptorer. Medikamentet er særlig leverspesifikt og lite systemiske bivirkninger er observert. CLEAR Outcomes-studien viste at bempedoinsyre ga signifikante kliniske fordeler i primær- og sekundærforebygging for statinintolerante pasienter (11). Middelet er i Europa registrert under navnet Nilemdo for bruk ved statinintolerans. Rapporterte bivirkninger er økt urinsyre og gikt. Bempedoinsyre er foreløpig ikke markedsført i Norge og refusjonsvilkår er heller ikke avklart. Det kan skrives ut på registreringsfritak, men da må pasientene selv betale omtrent ti tusen kroner årlig.
Evinacumab er et monoklonalt antistoff som binder seg til Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3)- proteinet og hemmer da lipoprotein lipase som spalter triglyserider. ANGPTL3-hemming er vist å redusere LDL-kolesterol og triglyserider. Middelet undersøkes i pasienter med homozygot FH eller heterozygot FH refraktær for behandling. Evinacumab er forbundet med høye kostnader, men kan i Norge i utvalgte tilfeller være aktuell behandling ved homozygot FH.
Obicetrapib hemmer cholesterylester transfer protein (CETP). Medikamentklassen ble avskrevet etter at tre slike substanser ikke ga effekt på kardiovaskulære endepunkter i store kliniske studier og en fjerde substans viste minimal effekt. Til forskjell fra de andre CETP-hemmere er det håp om at obicetrapib reduserer LDL mer effektivt. Endepunktstudier er nå pågående.
En kardiovaskulær vurdering starter med en vurdering av totalrisiko. I generell forebyggende behandling for hjerte- og karsykdom vil optimalisering av livsstilsfaktorer være basis. Bruk av medikamenter baseres på en risikovurdering, og det forventes økt individualisering av både vurderingen og behandlingsmål (5,6,12). For total risikoreduksjon forblir behandling av alle kardiovaskulære risikofaktorer viktig.
Som medikamentell kolesterolsenkende behandling vil statin foreløpig være førstevalg og ezetimib kan benyttes som tilleggsbehandling. Statiner og ezetimib tolereres generelt godt, og de fleste vil kunne komme under LDL-behandlingsmålene med disse medikamentene. Hos høyrisikopasienter bør det tilstrebes å tidlig få på plass en effektiv behandling, samt å være ekstra oppmerksom på medikamentetterlevelse. I dag begrenses tilgjengeligheten av nyere kolesterolsenkende medikamenter av høye kostnader. I tillegg ønskes erfaring med langtidsbehandling for disse. Medikamenter som griper inn på andre komponenter i den aterosklerotiske prosessen, som inflammasjon, trombose og andre lipoproteiner, vil sannsynlig også å bli en del av behandlingen. Et bredere utvalg av medikamenter, sammen med økt kunnskap om individuell respons, vil gi økt individuelt tilpassede behandlingskombinasjoner.
Det er kjent at aterosklerose er en prosess som starter tidlig i livet. Alder for oppstart av behandling har innflytelse på den samlede mengden LDL-kolesterol vi utsettes for gjennom livet (kolesterolbyrden) og livstidsrisiko (13). Likevel er medikamentell kolesterolsenkende behandling fortsatt mest vanlig i eldre alder (Figur 2). Mange personer med høy risiko blir ikke sporet opp tidlig nok; blant annet gjelder for FH at gjennomsnittsalderen for diagnosen er 32 år, og over halvparten er udiagnostisert. Det er behov for en bedre og tidligere oppsporing av personer som går rundt med høy kardiovaskulær risiko uten å vite det, som ved FH. Det arbeides også med metoder for å integrere kolesterolbyrde i behandlingen.
Det forventes at behandlingen av høyt kolesterol vil bli mer persontilpasset både når det gjelder risikovurdering, behandlingsmål og valg av medikamentell behandling. Dette vil samtidig gjøre behandlingen mer kompleks og tidkrevende for behandler, men kan ha en positiv effekt på medikamentetterlevelse.
Grunnleggende behandling ved hyperkolesterolemi er livsstilstiltak, statiner evt. med ezetimib. Det er viktig å få identifisert høyrisikopasienter som har mye å vinne på en optimal behandling. Det forventes at både risikovurdering og behandling vil bli mer persontilpasset og kompleks i fremtiden.
1. Fulcher J, O’Connell R, Voysey M et al. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015;385:1397–405.
2. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38:2459–72.
3. Pedersen, E., Garcia, B.H., Halvorsen, K.H. et al. Adherence to prescription guidelines and achievement of treatment goals among persons with coronary heart disease in Tromsø 7. BMC Cardiovasc Disord 2021; 21:44.
4. Munkhaugen J, Sverre E, Otterstad JE et al. Medical and psychosocial factors and unfavourable low-density lipoprotein cholesterol control in coronary patients. Eur J Prev Cardiol 2017; 24: 981–9
5. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/forebygging-av-hjerte-og-karsykdom. Forebygging av hjerte- og karsykdom – Helsedirektoratet. Lest 26.11.2023.
6. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42:3227-37. Erratum in: Eur Heart J. 2022;43:4468.
7. Retterstøl K, Munkhaugen J, Ingul CB, et al. Lavere behandlingsmål for LDL-kolesterol bør innføres. Tidsskr Nor Laegeforen. 2021;141:2.
8. Cannon CP, Steinberg CA, Murphy SA, et al. Meta-Analysis of Cardiovascular Outcome Trials Comparing Intensive Versus Moderate Statin Therapy. J Am Coll Cardiol. 2006;48:438-45.
9. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387-97.
10. A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes Among People With Cardiovascular Disease (ORION-4). NCT03705234.
11. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al; CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023 Apr 13;388:1353-64.
12. Sverre E, Halvorsen S, Løchen ML, et al. Persontilpasset hjerte- og karforebygging i nye retningslinjer. Tidsskr Nor Laegeforen. 2022 Nov 21;142.
13. Zambon A, Zambon A, Mello E Silva A, Farnier M. The burden of cholesterol accumulation through the lifespan: why pharmacological intervention should start earlier to go further? European Heart Journal – Cardiovascular Pharmacotherapy. 2021;7:435–41.
