Lipoprotein(a) er en LDL-lignende partikkel med i tillegg et eget apolipoprotein(a). Forhøyet Lipoprotein(a) er en risikofaktor for hjerte- og karsykdom. Etter 60 år med forskning, er det utviklet noen strategier for risikohåndtering ved forhøyet Lipoprotein(a), en mulig behandling utprøves.
Tone Svilaas1,2 og Kirsten B. Holven1,3
1 Nasjonal kompetansetjeneste for FH, Oslo univsersitetssykehus; 2 Lipidklinikken, Oslo universitetssykehus; 3 Avdeling for ernæringsvitenskap, Universitetet i Oslo
Lipoprotein(a) [Lp(a)] er en low density lipoprotein (LDL)-lignende partikkel og en risikofaktor for hjerte- og karsykdom, inkludert aortaklaffstenose. Den ble oppdaget i 1963 av nordmannen Kåre Berg (1). Siden har det vært langsom fremgang i vår forståelse av Lp(a); vi har fått bedre kunnskap om molekulære og patofysiologiske aspekter, og økende bevis for at Lp(a) spiller en kausal rolle i utvikling av hjerte- og karsykdom (2-6). Det er vist at rundt 20% av befolkningen har forhøyet Lp(a)-verdi, og at risiko øker når flere kardiovaskulære risikofaktorer er til stede (5,6). Det pågår nå studier for å undersøke om reduksjon av Lp(a) også kan redusere kardiovaskulær risiko, og en mulig behandling av forhøyet Lp(a) er i horisonten (7).
Flere nyere internasjonale retningslinjer har tatt opp anbefalinger for bruk av Lp(a) i kardiovaskulær risikovurdering. Konsensus i European Atherosclerosis Society (EAS) fra 2022 anbefaler at Lp(a) bør måles minst en gang i livet for å identifisere personer der Lp(a) bidrar til forhøyet risiko (5). Denne artikkelen gir en oppdatert oversikt over Lp(a) og tilgjengelig informasjon om håndtering av Lp(a) i klinisk praksis.
Lp(a) består av en LDL-partikkel med i tillegg et eget apolipoprotein(a), forkortet apo(a), uttales «apolipoprotein lille a», se Figur. Apo(a) lages i leveren og består av loopsstrukturer, kalt kringler. Størrelsen på apo(a) varierer avhengig av antall kopier av en bestemt type kringle IV type 2 (KIV2), som bestemmes av LPA-genet. Flere KIV2-kopier gir større apo(a) og er assosiert med lavere Lp(a)-verdier, og omvendt. Dette har sammenheng med at store apo(a) blir fanget i hepatocyttene og i mindre grad utskilt fra leveren (8).
Lp(a) synes å ha en aterogen effekt ved at det akkumuleres i åreveggen. I tillegg kan apo(a) binde oksiderte fosfolipider som setter i gang inflammasjonsprosesser, som igjen fører til aterosklerose og aortaklaffstenose (9).
![Figur 1. Lp(a) struktur og varierende lengde på apo(a) bestemmer størrelsen på Lp(a) Lp(a) partikler består av en LDL-partikkel og apolipoprotein(a) [apo(a)], som er bundet til LDL-partikkelen via apolipoprotein B (ApoB). Apo(a) består av et proteasedomene (P) og 10 typer kringleformige strukturer, hvorav KIV2 kan variere i antall kopier og dermed gi variasjon i størrelsen på apo(a). Figuren viser ved A) et lite apo(a) med få KIV2-kopier og B) et større apo(a) med mange KIV2-kopier. Større apo(a) gir generelt lavere Lp(a)-verdier i blodet og omvendt.](https://indremedisineren.no/wp-content/uploads/2023/12/Skjermbilde-2023-12-13-kl.-14.37.03.png)
Lp(a) måles biokjemisk som antall partikler i nmol/L eller som masse i mg/L. Måling i mg/L er mest vanlig i primærhelsetjenesten. Studier har vist at måling i nmol/L er noe mer nøyaktig (10).
Kolesterolet i LDL-komponenten til Lp(a) tas med i laboratoriemålingen av LDL-kolesterolet. Ved høye nivåer av LDL-kolesterol, kan en del av dette kolesterolet komme fra en høy Lp(a)-verdi. Kolesterolet fra Lp(a) har vist seg å variere betydelig, fra mellom 5% og 50% (11).
Forekomst av Lp(a) i populasjonen er skjevfordelt, der ca. 20% av befolkningen har forhøyede verdier over 125 nmol/L. Distribusjonen av Lp(a)-verdier i befolkningen vises i Tabell 1.
Lp(a)-verdien er først og fremst genetisk bestemt, påvirkes lite av ytre faktorer, som for eksempel livsstilsendringer, og holder seg relativt stabil gjennom livet. Den viktigste genetiske faktoren er regulering av størrelsen på apo(a) av LPA-genet. Hos noen personer modifiseres denne faktoren av andre genetiske varianter (som single nucleotide polymorfismer (SNPs) og splice site varianter), som også er assosiert med Lp(a)-konsentrasjonen. Slik kan for eksempel en person som har små Lp(a)-partikler og derfor forventes å ha en høy Lp(a)-verdi, likevel ha en normal Lp(a)-verdi på grunn av en SNP assosiert med en lav Lp(a)-konsentrasjon (12). I klinisk sammenheng måles Lp(a)-verdien og finnes per i dag ingen gentest for å stille diagnosen forhøyet Lp(a).
Distribusjonen av Lp(a)-verdier varierer også noe mellom etnisiteter og kjønn. Hos personer med henholdsvis øst-asiatisk, europeisk, sør-asiatisk og afrikansk opprinnelse er median Lp(a)-verdi 16, 19, 31 og 75 nmol/L (4). Videre er Lp(a)-verdien gjennomsnittlig 5-10% høyere hos kvinner. Verdien til kvinner øker særlig etter menopause, mens menn stort sett har stabile verdier gjennom livet (13).
Øvrige faktorer som har innflytelse på Lp(a)-verdi er redusert nyre- og leverfunksjon, som kan gi henholdsvis høyere og lavere verdier (4).
Lp(a) bør vurderes i lys av andre risikofaktorer. Når en pasient utredes for kardiovaskulær risiko, anbefaler vi å måle Lp(a). Det er som regel ikke nødvendig å gjenta målingen. I følgende tilfeller er det ekstra viktig å måle Lp(a):
I den kardiovaskulære risikovurderingen kartlegges totalrisiko, som utover Lp(a)-verdien inkluderer andre risikofaktorer, som her utgjør tilleggsrisiko.
Lp(a)-verdier <125 nmol/L og <500 mg/L gir vanligvis ikke økt risiko for hjerte- og karsykdom. Risiko øker over denne verdien, som håndteres som risikogrense og angis som forhøyet verdi i de fleste retningslinjer. Grad av forhøyet verdi med risikojustering er gjengitt i Tabell 1. Det presiseres at referanseverdier til laboratoriemålinger er basert på forekomst i befolkningen og ikke er det samme som risikogrense. Store befolkningsstudier, blant annet UK biobank og Copenhagen General Population Study, har vist at risikoen for koronar hjertesykdom og aortaklaffstenose øker med opptil 2,5-3 ganger ved sterkt forhøyede Lp(a)-verdier (4-6).
Den absolutte risikoøkningen ved forhøyet Lp(a) er størst for en person med i utgangspunktet høy kardiovaskulær risiko på grunn av andre risikofaktorer (5,6). I primærprevensjon anbefaler Helsedirektoratets retningslinjer fra 2018 å beregne kardiovaskulær risiko først ved hjelp av NORRISK 2-kalkulatoren (14) og deretter oppjustere anslaget med en justeringsfaktor på 1,5 ved forhøyet Lp(a). Basert på risikoforholdene som gjengis i de ovennevnte studier og EAS-konsensus (4-6), har vi i tabellen tilpasset justeringsfaktoren og utarbeidet en veiledning for tiltak ved forhøyet Lp(a)-verdi:
Ved moderat eller betydelig forhøyet Lp(a) avhenger tiltak av andre risikofaktorer (tilleggsrisiko i tabellen): I primærprofylakse beregnes NORRISK2-score. Denne scoren kan oppjusteres avhengig av Lp(a)-verdien (se tabell 1). Deretter vurderes om en person er ført over grensen til intervensjon. Uten øvrige risikofaktorer er det i utgangspunktet ingen indikasjon for tiltak. Ved høy kardiovaskulær risiko (som aterosklerotisk sykdom, FH, diabetes) behandles pasienten ut fra de gjeldende retningslinjer. Familiehistorie med prematur kardiovaskulær sykdom uten andre påvisbare risikofaktorer kan gi indikasjon for tiltak (16).
Sterkt forhøyet Lp(a) kan i seg selv gi indikasjon for tiltak (4-6).
Ved FH kan Lp(a) ha innflytelse på både diagnostikk og risikoberegning. FH er en arvelig lipidforstyrrelse med forhøyet LDL-kolesterol og er assosiert med hjerte- og karsykdom. Diagnosen stilles i Norge nesten alltid «genetisk» ved en positiv gentest, som regnes som gullstandard. Diagnosen kan også stilles «klinisk» ved bruk av ulike kliniske kriterier som blant annet inkluderer LDL-kolesterolverdi. Siden Lp(a) også inneholder LDL-kolesterol (som måles sammen med det andre LDL-kolesterolet i blodet), kan forhøyet Lp(a) være årsaken til høyt LDL-kolesterol og bidra til en klinisk FH-diagnose. Det vil si at en del pasienter med klinisk mistanke om FH egentlig har forhøyet Lp(a) (15). Hos personer med mistanke om FH anbefales derfor å utføre både en gentest for FH og Lp(a)-måling. Videre er det vist at personer med både FH og forhøyet Lp(a) har større risiko for å få hjertesykdom enn personer som har FH eller forhøyet Lp(a) alene. Lp(a) måling ved FH anbefales derfor også for å finne personer med ekstra høy risiko (5,6).
Lp(a)-måling hos en 1. grads slektning til en person som har hjertesykdom eller sterkt forhøyet Lp(a) kan identifisere personer med forhøyet risiko for hjerte- og karsykdom (5,16). Det anbefales Lp(a)-måling hos 1. grads slektninger til personer med sterkt forhøyet Lp(a) eller prematur hjerte- og karsykdom uten andre kjente risikofaktorer. Personens andre risikofaktorer måles da i tillegg og påvirker betydningen av Lp(a)-verdien.
Det er nylig vist at personer med forhøyet Lp(a) i barne- og ungdomsalder (målt i 8-24 års alder) har en dobling i risiko for hjerte- og karsykdom i voksen alder, sammenlignet med personer som har lave Lp(a)-verdier (17). Foreløpig anbefales Lp(a)-måling fra 8-10-års alder hvis barnet er 1. grads slektninger som nevnt over og ved vurdering for kolesterolsenkende behandling, som f.eks. ved FH. Lp(a)-målingen av barn bør gjentas i voksen alder. Vurdering av tiltak hos barn med forhøyet Lp(a) er i hovedsak en spesialistoppgave.
I dag finnes ikke tilgjengelige medikamenter som utelukkende reduserer Lp(a). Hovedbehandlingen er derfor å kompensere for den ekstra risikoen Lp(a) gir ved å behandle de andre risikofaktorene for hjerte- og karsykdom så godt som mulig. Det innebærer livsstils- og kostholdsråd og behandling av kolesterol, hypertensjon og diabetes.
En gunstig lipidprofil er en viktig komponent i kardiovaskulær profylakse ved forhøyet Lp(a) for å redusere en synergistisk effekt av høye LDL-kolesterol- og Lp(a)-verdier. LDL-kolesterolmål bestemmes individuelt. Hos pasienter med forhøyet risiko anbefales generelt en målverdi <1,8-2,5 mmol/l. Pasienter som i utgangspunktet har en høy kardiovaskulær risiko, har LDL målverdier som er spesifisert for disse tilstandene. Statiner eller ezetimib er i seg selv ikke vist å redusere Lp(a). Lp(a) kan øke litt ved oppstart av statin, men effekten av LDL-reduksjon er vist å være viktigere enn en potensiell effekt av en liten Lp(a)-økning (5).
Flere behandlinger har vist å redusere Lp(a), men Lp(a) må trolig reduseres mye, opptil 100 nmol/L, for å senke risikoen for hjerte- og karsykdom (18). Medikamenter som mulig kan redusere risiko forbundet med Lp(a) er:
PCSK9-hemmere
PCSK9-hemmere, som er kjent for å være kolesterolsenkende, kan også redusere Lp(a) med opptil 20-30% (5). Det er ikke klarlagt ennå om effekten på Lp(a) bidrar til reduksjon av hjerte- og karsykdom. PCSK9-hemmere er per i dag ikke registrert for å senke Lp(a).
Medisiner under utprøving
Det pågår flere studier for utvikling og utprøving av medikamenter som kan senke Lp(a). Disse virker ved å redusere produksjonen av Lp(a), og flere er vist å senke Lp(a) med 46% til 98%. Medikamentet pelacarsen (også kalt TQJ230, Novartis), et «antisense oligonucleotid», er kommet lengst i utprøvingen i HORIZON-studien (7). Studien undersøker effekten av pelacarsen i sekundærprofylakse, og de første resultatene forventes våren 2025. Resultater fra andre medikamenter under planlegging eller utprøving ligger lengre frem i tid.
De aller fleste voksne med moderat eller betydelig forhøyet Lp(a) kan vurderes og behandles i primærhelsetjenesten. Det kan være indikasjon for vurdering i spesialisthelsetjenesten av pasienter med sterkt forhøyet Lp(a), eller med betydelig forhøyet Lp(a) der det er tvil om tiltak.
Ved mulige symptomer på hjerte- og karsykdom, eller ved mistanke om aortaklaffstenose, skal pasienten henvises til vurdering av hjertespesialist, eller annen relevant karundersøkelse.
Forhøyet Lp(a) er en kardiovaskulær risikofaktor. Å utelate dette i den kardiovaskulære vurderingen kan undervurdere risiko.
Ved Nasjonal kompetansetjeneste for FH har vi i samarbeid med lipidklinikkene i Norge laget en kortversjon av en Lp(a) behandlingsveileder for bruk i primærhelsetjenesten og av annet interessert helsepersonnell, i tillegg til pasientinformasjon. Disse vil bli tilgjengelig på nettsiden www.nktforfh.no.
1. Berg K. A New serum type system in man – the Lp system. Acta Pathol Microbiol Scand 1963; 59: 369–82.
2. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA 2009; 302: 412–23.
3. Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH et al. Use of Lipoprotein(a) in clinical practice: A biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. J Clin Lipidol 2019; 13: 374–92.
4. Patel AP, Wang M, Pirruccello JP et al. Lipoprotein(a) (Lipoprotein[a]) Concentrations and Incident Atherosclerotic Cardiovascular Disease: New Insights from a Large National Biobank. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2021; 41: 465–74.
5. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43:3925-46.
6. Hedegaard BS, Bork CS, Kaltoft M, et al. Equivalent Impact of Elevated Lipoprotein(a) and Familial Hypercholesterolemia in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol. 2022;80:1998-2010.
7. HORIZON. Assessing the Impact of Lipoprotein(a) Lowering With TQJ230 on Major Cardiovascular Events in Patients With CVD (Lp(a)HORIZON). https://clinicaltrials.gov/study/NCT04023552. Lest 30.10.2023.
8. Brunner C, Lobentanz EM, Pethö-Schramm A, et al. The number of identical kringle IV repeats in apolipoprotein(a) affects its processing and secretion by HepG2 cells. J Biol Chem. 1996;271(50):32403-10.
9. Nordestgaard BG, Langsted A. Lipoprotein (a) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics, and biology. J Lipid Res. 2016;57:1953-75.
10. Virani SS, Koschinsky ML, Maher L, et al. Global think tank on the clinical considerations and management of lipoprotein(a): The top questions and answers regarding what clinicians need to know. Prog Cardiovasc Dis. 2022;73:32-40.
11. Yeang C, Witztum JL, Tsimikas S. Novel method for quantification of lipoprotein(a)-cholesterol: implications for improving accuracy of LDL-C measurements. J Lipid Res. 2021;62:100053.
12. Coassin S, Kronenberg F. Lipoprotein(a) beyond the kringle IV repeat polymorphism: The complexity of genetic variation in the LPA gene. Atherosclerosis. 2022;349:17-35.
13. Roeters van Lennep JE, Tokgözoğlu LS, et al. Women, lipids, and atherosclerotic cardiovascular disease: a call to action from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2023;44:4157-73.
14. Helsedirektoratet. NORRISK 2. Kalkulator for hjerterisiko. https://hjerterisiko.helsedirektoratet.no/lest 22.11.2023.
15. de Boer LM, Hutten BA, Zwinderman AH, et al. Lipoprotein(a) levels in children with suspected familial hypercholesterolaemia: a cross-sectional study. Eur Heart J. 2023;44(16):1421-28. Erratum in: Eur Heart J. 2023;44(8):679.
16. Reeskamp LF, Tromp TR, Patel AP, et al. Concordance of a High Lipoprotein(a) Concentration Among Relatives. JAMA Cardiol. 2023:e233548.
17. Raitakari O, Kartiosuo N, Pahkala K, et al. Lipoprotein(a) in Youth and Prediction of Major Cardiovascular Outcomes in Adulthood. Circulation. 2023;147:23-31.
18. Madsen CM, Kamstrup PR, Langsted A, et al. Lipoprotein(a)-Lowering by 50 mg/dL (105 nmol/L) May Be Needed to Reduce Cardiovascular Disease 20% in Secondary Prevention: A Population-Based Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:255-66.
