Lipidsenkende behandling hos personer med nedsatt nyrefunksjon

Hallvard Holdaas.

Hallvard Holdaas.

Av Hallvard Holdaas, overlege dr. med., Nyreseksjonen, Avdeling for Transplantasjonsmedisin, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet.

I desembernummeret av Kidney International, 2013, har KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome) publisert nye retningslinjer for behandling av dyslipidemi hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. KDIGO er en uavhengig internasjonal komite som arbeider med utvikling og implementering av globale kliniske behandlingsretningslinjer hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (1). Nytt i retningslinjene er at alle pasienter over 50 år med kronisk nyresykdom i stadiene 1-5 (med unntak av etablerte dialysepasienter) og pasienter mellom 18 og 49 år med tilleggsrisiko, skal tilbys behandling med statiner eller kombinasjonen statin/ezetimibe, uavhengig av målt LDL-kolesterol.

Forekomst av kronisk nyresykdom

Kronisk nyresykdom kan påvises i mindre eller større grad hos ca. 10 % av befolkingen i Norge (2), med andre ord ca 500 000 personer. Graden av nedsatt nyrefunksjon baserer seg på estimert glomerulær filtrasjon, eGFR, en internasjonal konsensus for stadieinndeling av nyresvikt. Se tabell 1. De fleste laboratorier i Norge oppgir eGFR som tillegginformasjon når man rekvirerer kreatinin. I tillegg til kreatinin baserer formelen seg på rase, alder og kjønn. Tabellen inkluderer hele spektret av pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon og proteinuri, til de som har nådd endestadiet av nyresvikt, dvs. pasienter i dialyse eller som er nyretransplanterte. I Norge er det ca 3000 pasienter som lever med en transplantert nyre, og ca. 1000 pasienter får dialysebehandling, enten som hemodialyse eller peritoneal dialyse. Pasientene med helt manglende nyrefunksjon utgjør derfor en veldig liten del av hele populasjonen med nedsatt nyrefunksjon i Norge. Det vil si at de aller fleste av pasientene med kronisk nyresykdom blir tatt hånd om av fastlegene. 

Vi vet at pasienter med nedsatt nyrefunksjon har en betydelig økt risiko for prematur hjerte-karsykdom og hjerte-kardød (3-5). Det er et problem at grunnlaget for behandlingsstrategi hos denne populasjon har vært noe svakt. I alle de store randomiserte studiene var pasienter med nedsatt nyrefunksjon systematisk ekskludert, men det har etter hvert kommet flere posthoc analyser fra de store studiene hvor man har identifisert pasienter som ble ”feil-inkludert”, dvs. med forhøyet kreatinin. I posthoc analysene hadde statin behandling enten like god, eller delvis bedre effekt på hjerte-karendepunkter sammenlignet med de som ikke hadde nedsatt nyrefunksjon. I tillegg har man i løpet av de siste 10 år fått data fra fire randomisert kontrollerte studier hvor nedsatt nyrefunksjon var et inklusjonskriterium; ALERT, 4D, AURORA og SHARP (6-10). ALERT var en dobbeltblindet randomisert studie med fluvastatin hos 2052 nyretransplanterte pasienter. I 4D ga man atorvastatin i behandlingsarmen til 1255 dialysepasienter med diabetes. AURORA undersøkte effekten av rosuvastatin hos pasienter i hemodialyse, ikke bare pasienter med diabetes. ALERT viste at armen med fluvastatin ga 35 % reduksjon av ikke-dødelig eller dødelig hjerteinfarkt (9) mens både 4D og AURORA var negative med hensyn til primære endepunkt. Tre av disse studiene er jo hos litt spesielle pasient populasjoner som har mest interesse for nefrologer, men SHARP studien har mer allmenn interesse. I SHARP inkluderte vi 9270 pasienter med nedsatt nyrefunksjon, av disse var 6247 ikke i dialyse. For å bli inkludert måtte kreatinin være høyere enn 130 umol/L hos kvinner og høyere enn 150 umol/L hos menn. Behandlingsarmen fikk kombinasjonsbehandling med ezetimibe og simvastatin. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, men ikke i dialyse, ga aktiv behandling en reduksjon på 22 % av aterosklerotiske hendelser (ikke-dødelig og dødelig hjerteinfarkt, ikke-hemorrhagisk slag, og revaskulariseringer). Disse studiene og også posthoc analysene, dannet mye av grunnlaget for å komme med anbefalingene for behandling av dyslipidemi hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Holdaas-tabell-1

Behandling

Det er vanlig å anbefale livsstilsforandring og endring i kosthold for å redusere kolesterolnivået. Men selv om dette er klinisk tiltalende, er effekten på kolesterolreduksjonen liten, og det har heller ikke vært vist at det har noe klinisk effekt på hjertekar endepunkter. Det er bakgrunnen for anbefalingen om farmakologisk behandling av forhøyet kolesterol. Det primære rasjonale for å bruke medikamenter for å senke kolesterol er å redusere ateroskleroserelatert sykelighet og død. Selv om flere medikamentgrupper kan bidra til å senke LDL-kolesterol, er det bare behandling med statin eller kombinasjonen statin og ezetimibe som har vist reduksjon av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Retningslinjene fokuserer derfor på bruk av disse medikamentene hos denne pasientpopulasjonen

I den generelle befolkning (som ikke har nedsatt nyrefunksjon) er LDL-kolesterol en meget sterk risikofaktor for aterosklerotiske hendelser. Den relative risikoreduksjonen ved statinbruk gir en relativt konstant gunstig effekt over et bredt område av LDL-kolesterol. Imidlertid er den absolutte gevinsten ved statin behandling mer relatert til den totale hjertekarrisiko enn isolert forhøyet LDL-kolesterol. Retningslinjene for kolesterolsenkning hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon fokuserer derfor mer på dette enn på LDL-nivået. De nye amerikanske retningslinjene fra American Heart Association og American College of Cardiology har også valgt denne tilnærmingen (11).

LDL-kolesterol som risikofaktor for hjerte-karsykdommer hos dialysepasienter er noe problematisk. Pasienter med de høyeste og laveste kolesterol verdier er de som er mest utsatt for å få hjerte-karsykdom. At dialysepasienter med lavt kolesterol har høy risiko henger sammen med underernæring og en generell inflammasjon hos mange i denne populasjonen. Hos ”friske” dialyse pasienter uten inflammasjon har man den vanlige relasjon mellom forhøyet kolesterol og hjerte-karrisiko.

Hos pasienter med mer moderat nedsatt nyrefunksjon (stadiene 2-4) er det tydelig at når nyrefunksjonen blir redusert, vil forhøyet kolesterol spille en mindre rolle som risikofaktor for hjerte-karsykdommer. For LDL-kolesterol over 4.9 mmol/L er den relative risiko for akutt hjerteinfarkt ca. 3 for pasienter som har eGFR over 90 ml/min/m2, men denne relative risikoen reduseres til omlag 2 for pasienter som har en eGFR under 60 ml/min.

Retningslinjene legger derfor mer vekt på en samlet risiko for hjerte-karsykdom enn bare forhøyet LDL-kolesterol. 

Retningslinjene anbefaler at alle pasienter som har kronisk nyresykdom bør få målt lipid profil (total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol og triglycerider). Imidlertid sier vi at det ikke er nødvendig med rutinekontroller av lipidverdiene når pasienter er satt på kolesterolsenkende medisin.

Hos pasienter over 50 år med nedsatt nyrefunksjon i stadiene 3–5 (eGFR <60 ml/min/1.73 m2), som ikke er i dialyse, er det en klar anbefaling at alle skal settes på statin eller kombinasjonen statin/ezetimibe uavhengig av LDL-kolesterol nivå. 

Rasjonalet for dette baserer seg vesentlig på SHARP studien, men også på posthoc analyser av de store lipidstudiene. Generelt kan det sies at den relative risikoreduksjonen for hjerte-karsykdom ved bruk av statin er lik hos pasienter med og uten nedsatt nyrefunksjon, men den absolutte risikoreduksjonen er større pga den større risiko i utgangspunktet. Disse retningslinjene får en sterk anbefaling.

Hos pasienter over 50 år med nyresykdom i stadium 1 og 2 (eGFR>60 ml/min/m2) anbefales det behandling med et statin uavhengig av LDL-kolesterol nivå. 

De fleste pasienter i stadium 1-2 har proteinuri med normal eller lett nedsatt nyrefunksjon. Risikoen for en fremtidig koronar hendelse hos disse pasientene er vesentlig større enn for samme aldersgruppe som ikke har kronisk nyresykdom. Hjertedød eller ikke-dødelig infarkt er mer enn 10 per 1000 pasientår, en betydelig risiko. Et annet poeng er at den gunstige effekt av statin er tilstede selv uten proteinuri.

Nyretransplanterte pasienter skal behandles med et statin uavhengig av målt LDL-kolesterol.

Nyretransplanterte som var i placebo-armen i ALERT hadde en særdeles høy risiko for hjerte-kardød eller ikke dødelig hjerteinfarkt, 21.5 per 1000 pasient år. ALERT var en randomisert kontrollert statin studie på 2052 nyretransplanterte pasienter. Behandling med statin reduserte risikoen for hjertedød og ikke-dødelig hjerteinfarkt med 35%.

Pasienter i alderen 18–49 år med nyresykdom i stadiene 1–5, men ikke i dialyse, bør behandles med statin hvis en eller flere av disse risikofaktorene er tilstede:

  • tidligere hjerteinfarkt eller koronar revaskularisering
  • Diabetes mellitus
  • tidligere ischemisk hjerneinfarkt
  • estimert 10 års risiko for koronar død eller ikke-dødelig hjerteinfarkt over 10 %.

Risiko for koronar hendelse er også aldersrelatert hos nyresviktpasienter. For pasienter under 50 år og som har en eller flere av risikofaktorene som er listet over, er risikoen hjertedød eller ikke-dødelig hjerteinfarkt ca. 10 per 1000 pasientår. 

Som nevnt er det 3 store studier som har sett på effekten av statin eller statin/ezetimibe hos dialysepasienter: 4D, AURORA og SHARP. 4D inkluderte bare hemodialysepasienter som var diabetikere, mens AURORA inkluderte en bredere gruppe av hemodialysepasienter. Begge studiene var negative med hensyn til primært endepunkt som i begge studier var et sammensatt kardiovaskulært endepunkt. I post-hoc analyser fra begge studier er bildet noe mer sammensatt. Pasienter med forhøyet LDL-kolesterol (øverste kvartil) i 4D hadde god effekt av atorvastatin (12), og diabetes pasienter i AURORA hadde god effekt av rosuvastatin på hjerteendepunkter (13). I SHARP var effekten av simvastatin/ezetimibe hos dialysepasienter omstridt. Hos de ca 3000 dialysepasientene var det ingen sikker reduksjon i hendelser. Forfatterne av studiene er av den motsatte oppfatning; de mener at det ikke er noe statistisk forskjell på pasientene som var i dialyse og pasienter med mer moderat nedsatt nyrefunksjon. I anbefalingen kommer komiteen med noe som ligner ett ”kompromiss”. Hos pasienter i dialyse som allerede behandles med statiner eller statin/ezetimibe bør behandlingen fortsette også etter dialysestart, men man bør ikke initiere kolesterolsenkende behandling hos dialysepasienter.

Konklusjon

Det som er nytt i retningslinjene, er at alle pasienter over 50 år med kronisk nyresykdom i stadiene 1-5 (med unntak av etablerte dialysepasienter) og pasienter mellom 18 og 49 år med tilleggsrisiko skal tilbys behandling med statiner eller kombinasjonen statin/ezetimibe uavhengig av målt LDL-kolesterol. Retningslinjene foreslår også at man ikke skal kontrollere LDL-kolesterolnivået etter at man har startet opp med lipidsenkende behandling. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon foreslår man ikke å behandle til bestemte LDL-nivåer. Dette kan virke noe fjernt for kardiologer og andre som driver med lipidbehandling som er ganske fokusert på å behandle LDL-kolesterol til bestemt målverdier, ”treat to target”. 

Den foreslåtte tilnærming fra KDIGO forenkler problemstillingen omkring dyslipidemi for storparten av de ca. 500 000 personer som har kronisk nyresykdom i Norge.

Referanser

  1. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disase. Kidney Int Suppl     2013; 3: 259 – 305.
  2. Hallan SI, Coresh J, Astor BC et al. International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2275-2284
  3. Jardine AG, Gaston RS, Fellstrom BC, Holdaas H. Prevention of cardiovascular disease in adult recipients of kidney transplants. Lancet 2011; 378: 1419-1427
  4. Palmer SC, Craig JC, Navaneethan SD et al.  Benefits and Harms of Statin Therapy for Persons With Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2012; 157: 263-275
  5. Upadhyay A, Earley A, Lamont JL  et al. Lipid-Lowering Therapy in Persons With Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2012; 157: 251-262
  6. Baigent C, Landray MJ, Reith C et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377: 2181-2192
  7. Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009; 360: 1395-1407
  8. Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2024-2031
  9. Holdaas H, Fellstrom B, Cole E et al. Long-term cardiac outcomes in renal transplant recipients receiving fluvastatin: the ALERT extension study. Am J Transplant 2005; 5: 2929-2936
  10. Wanner C, Krane V, Marz W et al. Randomized controlled trial on the efficacy and safety of atorvastatin in patients with type 2 diabetes on hemodialysis (4D study): demographic and baseline characteristics. Kidney Blood Press Res 2004; 27: 259-266
  11. Stone NJU, Robinson J, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesetol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk adults: a report og the Ameridan Colleg of Cardioly/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; published online Nov. 13.
  12. Marz W, Genser B, Drechsler C et al. Atorvastatin and low-density lipoprotein cholesterol in type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 1316-1325
  13. Holdaas H, Holme I, Schmieder RE et al. Rosuvastatin in diabetic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 1335-1341
  14. http://www.nephro.no/nbr/rapport_nbr_2010.pdf