Bjørn Bendz.
Av Bjørn Bendz, overlege, dr.med., Kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet og Jan Eritsland, overlege dr.med., Kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål.
I Norge får ca 12.000 pasienter hjerteinfarkt årlig, og gjennomsnittsalderen hos infarktpasienter er cirka 72 år. Akutt og subakutt hjerteinfarktbehandling domineres nå av koronar angiografi og perkutan koronar intervensjon (PCI). Pasienter med akutt ST-elevasjons myokardinfarkt (STEMI) skal ha umiddelbar revaskulariserende behandling med PCI og/eller trombolyse avhengig av sykehistorien, eventuelle kontraindikasjoner (mot trombolyse) og logistikk. I praksis anbefales primær PCI som revaskulariserende behandling dersom tiden er < 120 minutter til PCI, hvilket vil si en transporttid på cirka 90 minutter til det invasive senteret. Trombolyse (r-TPA), eventuelt kombinert med PCI, anbefales ved lengre transporttid og korte sykehistorier, helst under to timer. Pasienter med non-ST-elevasjons myokardinfarkt (NSTEMI) eller ustabil angina pectoris (UAP) skal til koronar angiografi innen 24-72 timer, men ved refraktære smerter, til tross for maksimal medisinsk behandling, skal disse pasientene umiddelbart til koronar angiografi.
Standard behandling etter hjerteinfarkt omfatter i dag antitrombotisk behandling, statiner, betablokker og livsstilsmessige tiltak rettet mot eventuelle risikofaktorer. Ved symptomer på hjertesvikt, påvist nedsatt venstre ventrikkelfunksjon (ejeksjonsfraksjon < 40 %), diabetes eller hypertensjon, anbefales i tillegg behandling med angiotensinkonvertasehemmer (ACE-hemmer) eller angiotensin II-reseptorantagonist.
Det pågår hele tiden en diskusjon om den beste antitrombotiske behandling etter hjerteinfarkt. De publiserte studiene viser at peroral antikoagulasjonsbehandling, alene eller i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA), er mer effektiv enn acetylsalisylsyre alene (1,2), men studiene ble utført før PCI ble standardbehandling. Data tyder også på at pasienter over 75 år, diabetikere og pasienter med tidligere gjennomgått infarkt har mindre nytte av warfarin. Hvis det ikke finnes tilleggsindikasjon for antikoagulasjon (atrieflimmer, mekanisk hjerteventil eller venstre ventrikkeltrombe), bør disse gruppene derfor behandles med blodplatehemmere alene. PCI utføres i praksis ved stabil angina pectoris og akutt koronarsyndrom (AKS), hvorav sistnevnte utgjør 60-80% av volumet ved regionssykehusene i Norge. I de fleste tilfellene blir det implantert én eller flere stenter, som er sylindriske metallgitter som spiles ut i karveggen. Stenten sikrer at koronararterien holder seg åpen og reduserer hyppigheten av restenose på lengre sikt. Det skilles mellom vanlige metallstenter (”bare metal stent”, BMS) og medikamentavgivende stenter (”drug eluting stent”, DES). Implantasjon av DES har vært benyttet på spesielle indikasjoner, for eksempel ved liten diameter i viktige kar og hos diabetikere, men de ulike indikasjonsstillingene er fortsatt ikke fullstendig kartlagt.
For tiden pågår det en stor norsk studie (NORSTENT) med fem års observasjon, der 9000 pasienter er randomisert til BMS eller DES. Medikamentavgivende stenter frigjør lokalt et cytostatisk medikament som hemmer celleproliferasjonen i karveggen med tanke på å redusere risikoen for senere restenose. Imidlertid vil også re-endotelialiseringen av det stentede området forsinkes, slik at en mer langvarig antitrombotisk behandling er påkrevet for å beskytte mot trombose i stentområdet. Hyppigheten av stenttrombose angis i ulike materialer til 0,8 – 2,0%. Dette er en alvorlig hendelse med en mortalitetsrisiko på 25-40%.
En rekke ulike antitrombotiske prinsipper har vært benyttet for å forebygge stenttromboser. De beste resultatene er oppnådd med dobbel platehemmende behandling. Slik behandling innebærer acetylsalicylsyre og en ADP-reseptorhemmer på blodplatene (”P2Y12-reseptoren”).
Acetylsalisylsyre hemmer cyklooksygenaseenzymet i blodplatene irreversibelt og hindrer danningen av tromboksan A2 fra arakidonsyre. ADP-reseptorhemmerne (klopidogrel (Plavix®), prasugrel (Efient®), ticagrelor (Brilique®)) er relativt nye blodplatehemmere på markedet og hemmer den ADP-medierte aktiveringen av GP IIb/IIIa-komplekset og dermed plateaktiveringen. Effekten av disse platehemmerne er noe sterkere enn for acetylsalisylsyre, og de kan være et alternativ når acetylsalisylsyre ikke kan benyttes.
ADP-receptorhemmere gis ofte i tillegg til ASA i et begrenset tidsrom (3-12 måneder). Klopidogrel har hatt markedsdominans i ca ti år, men utfordres nå av både prasugrel og ticagrelor. Tiklopidin (Ticlid®) er lite brukt på grunn av den ugunstige bivirkningsprofilen, spesielt nøytropeni og utslett.
De nyere ADP-receptorhemmerne har mindre individuell variasjon i behandlingen, og de har en kraftigere og raskere platehemmende effekt, sammenliknet med klopidogrel. To store randomiserte studier har også vist at disse har bedre effekt enn klopidogrel ved AKS hva angår
iskemiske endepunkter.
I TRITON-TIMI 38 (3) ble prasugrel sammenliknet med klopidogrel hos pasienter med AKS over en periode på 6-15 måneder (n=13.608). Primært endepunkt var her kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller ikke-fatalt hjerneslag, som forekom hos henholdsvis 9,9% og 12,1% (HR 0,81, p<0.001). Større blødninger ble registrert hos henholdsvis 2,4% og 1,8% (HR 1,32, p=0.03). Imidlertid ble det også funnet at pasienter med lav kroppsvekt (<60 kg), alder >75 år eller tidligere gjennomgått hjerneslag hadde overvekt av alvorlige blødninger. I Felleskatalogteksten er det anbefalt en dosereduksjon av prasugrel fra 10 mg til 5 mg til de to første gruppene, mens pasienter med tidligere hjerneslag frarådes bruk av prasugrel. Dosen 5 mg x 1 er foreløpig ikke undersøkt i noen tilsvarende studie mot klopidogrel, men en slik studie på lavvektige og/eller eldre pasienter er i gang (TRILOGY ACS).
I PLATO (4) ble ticagrelor sammenliknet med klopidogrel hos pasienter med AKS (n=18.624). Etter 12 måneder forekom det primære endepunktet vaskulær død, hjerteinfarkt eller hjerneslag hos henholdsvis 9,8% og 11,7% (HR 0,84, p<0.001). Endepunktet vaskulær død var signifikant redusert, 4,0% med ticagrelor og 5,1% med klopidogrel (HR 0,79, p<0.001). Større blødninger ble registrert hos henholdsvis 11,6% og 11,2% (p=0,43), men blødninger som ikke var relatert til bypass-grafting var økt i ticagrelorgruppen (4,5% versus 3,8%, p=0.03).
De positive resultatene fra begge disse studiene har hatt betydning for anbefalinger om platehemmende behandling ved UAP/NSTEMI i de siste retningslinjene fra ESC (5). Her anbefales nå prasugrel eller ticagrelor fremfor klopidogrel. I lys av at studiene inkluderte pasienter med STEMI, er det grunn til å anta at lignende vurderinger også vil komme til å gjelde STEMI-pasienter når de nye STEMI-retningslinjer kommer. På denne bakgrunn endrer vi nå ved Oslo universtetssykehus våre rutiner for platehemmende behandling hos pasienter med AKS.
Tabell 1.
Prasugrel er, i likhet med klopidogrel (og ASA) en irreversibel platehemmer, dvs. at blodplatene er hemmet hele levetiden på ca. 10 dager. Prasugrel må også metaboliseres til aktivt prinsipp, men til forskjell fra klopidogrel synes det ikke å være individuelle, begrensende trinn i denne omdanningen. Ticagrelor er en direkte virkende og reversibel platehemmer, hvilket kan være en fordel dersom alvorlige blødninger skulle inntre eller haste-kirurgiske inngrep bli indisert. Likevel har seponering 5-7 dager i forkant av et planlagt kirurgisk inngrep vært anbefalt. I motsetning til klopidogrel og prasugrel, som gis som vedlikeholdsdose en gang i døgnet, doseres ticagrelor to ganger pr. døgn.
Felles for begge disse platehemmerstudiene er at de ikke inkluderte pasienter som hadde vært behandlet med trombolyse siste 24 timer eller pasienter som sto på peroral antikoagulasjonsbehandling. I TRITON-TIMI 38 fikk imidlertid et lite antall pasienter både trombolyse og prasugrel, men pasientantallet er for lite til å trekke noen konklusjoner om kombinasjonen av disse. Pasientene i denne studien ble ikke randomisert før det var besluttet at det skulle gjøres PCI, altså var koronar anatomi kjent, og PCI ble da også utført hos 99% av de inkluderte. I PLATO kunne pasientene randomiseres allerede ved innleggelse for AKS, og vel 64% fikk utført PCI og vel 10% ble bypass-operert.
Totalmortaliteten i PLATO sin klopidogrelgruppe var 5,9% mot 3,2% i TRITON-TIMI 38. Studiepopulasjonene i TRITON-TIMI 38 og PLATO er derfor ulike, og en direkte sammenlikning mellom prasugrel og ticagrelor kan ikke gjøres. Det er også tvilsomt at det vil komme en sammenliknende studie, selv om det hadde vært ønskelig sett fra en klinikers ståsted. Bruken av de tre aktuelle ADP-reseptorhemmerne ved AKS bygger derfor på klinisk skjønn og tolkning av data fra de foreliggende kliniske studiene. Det er viktig at mulige bivirkninger, spesielt av de nye platehemmerne, blir rapportert.
Risikoen for alvorlige blødninger øker under enhver bruk av antitrombotisk behandling. Ved utprøving av nye og mer potente antitrombotiske prinsipper, er det derfor knyttet stor oppmerksomhet til forekomst av blødninger i utprøvningsgruppen sammenliknet med kontrollgruppen. Det er kompliserende at ulike studier ofte har sine egne definisjoner på ”større” eller ”alvorlige” blødninger. I studier med AKS-pasienter er det også blitt vanlig å skille ut blødninger assosiert med bypasskirurgi fra andre typer blødninger. Etter 15 måneders oppfølging i TRITON-TIMI 38 var forekomsten av større blødninger, som ikke var assosiert med bypasskirurgi, etter TIMI-gradering: 2,4% i prasugrelgruppen og 1,8% i klopidogrelgruppen (p<0.001). Tilsvarende tall etter 12 mndr. oppfølging i PLATO var 2,8% med ticagrelor sammenliknet med 2,2% med klopidogrel (p=0.03).
Stenttrombose. (hentet fra:
www.invasivecardiology.com)
Ved trombolysebehandlet STEMI bør klopidogrel foretrekkes i akuttbehandlingen. Senere i forløpet, etter minst 24 timer, kan et bytte til prasugrel eller ticagrelor vurderes. AKS-pasienter med behov for oral antikoagulasjon (5-10%) bør fortsatt behandles med klopidogrel. Vi mener også at pasienter med antatt økt blødningsrisiko bør vurderes behandlet med klopidogrel fremfor prasugrel eller ticagrelor, idet de to sistnevnte gir økt risiko for alvorlige blødninger. Fortsatt vil klopidogrel være førstevalg ved elektiv PCI.
Diagnosen stilles vanligvis ved pasientens primærsykehus. Behandlingen med ADP-reseptorantagonist bør starte på tidlig tidspunkt, og vi anbefaler primært ticagrelor ladningsdose 180 mg, senere 90 mg x 2.
Endpunktene ved STEMI ble redusert med 32% (p=0.0017) i TRITON-TIMI 38 (6) og 13% i PLATO (p=0.07) (7). Ved STEMI vil vi derfor primært anbefale prasugrel ladningsdose 60 mg, deretter 10 mg x 1. Fortrinnsvis bør dette gis prehospitalt eller ved henvisende sykehus, straks diagnosen er klar. Ved en konservativ strategi for STEMI-behandling kan klopidogrel eller ticagrelor anbefales, avhengig av risikovurdering med tanke på blødning.
De prehospitale tjenestene er klare på at de bare bør utstyres med én platehemmer i tillegg til ASA. Behandlingen må i slike akuttsituasjoner følge enkle algoritmer. Hvis det ikke foreligger STEMI, kan medisinering med ADP-reseptorhemmer vente til pasienten er vurdert på lokalt sykehus. Planlegges primær PCI, kan pasienten få prasugrel 60 mg prehospitalt. Pasienter som har fått trombolyse eller som står på peroral antikoagulasjon, kan vente med klopidogrel til ankomst PCI-senter. Imidlertid kan dette bli for komplisert, og vi har forståelse for at man vil ha ønske om fortsatt bruk av ASA og klopidogrel prehospitalt.
Overhyppighet av større blødninger ved prasugrelbehandling sammenliknet med klopidogrelbehandling inntrådte først etter 3 dagers behandling i TRITON-TIMI 38 (8). Det vil si at pasienter som ikke bør få langtidsbehandling med prasugrel bør settes på alternativ behandling under sykehusoppholdet.
Hos pasienter som initialt har fått ladningsdose med klopidogrel og hvor vi neste dag ønsker å skifte til prasugrel eller ticagrelor, anbefaler vi ny ladningsdose av aktuelle preparat, såsant pasienten ikke også får GPIIb/IIIa-hemmer.
Våre anbefalinger er oppsummert i tabellform som en veiledning for antitrombotisk behandling ved koronarsykdom (Tabell 1).
