Genetisk testing ved familiær hyperkolesterolemi og andre lipidforstyrrelser

Enhet for hjertegenetikk utfører genetisk testing for familiær hyperkolesterolemi (FH) i Norge. Målet vårt er at ingen i Norge skal få tidlig hjertesykdom som enkelt kunne, og burde ha vært, unngått. Her kan du lese om når du bør rekvirere genetisk testing, samt hvordan du sikrer at slektningene til din pasient også blir testet og kan få tilbud om forebyggende behandling. 

Martin Prøven Bogsrud, overlege PhD og enhetsleder, Enhet for hjertegenetikk, Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus.
Knut Erik Berge, overlege dr. med., Enhet for hjertegenetikk, Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus.
Trond P. Leren, overlege dr. med., Enhet for hjertegenetikk, Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus. 

Alvorlig udiagnostisert, ufarlig med behandling

Familiær hyperkolesterolemi ble opprinnelig beskrevet klinisk av Carl Müller i 1939 som autosomal dominant hyperkolesterolemi og hjertesykdom. I 1985 fikk Brown og Goldstein Nobelprisen for å vise at årsaken var defekt i LDL-reseptoren. FH (altså egentlig heterozygot familiær hyperkolesterolemi) skyldes en mutasjon i det ene allelet for LDL-reseptorgenet, og disse pasientene har dermed kun 50% funksjonelle LDL-reseptorer med påfølgende 50% redusert opptak av LDL-kolesterol til leveren og hyperkolesterolemi fra første leveår. Allerede før 10-års alder vises tidlig aterosklerose ved at barn med FH har økt intima-media tykkelse (IMT) i carotis sammenliknet med deres søsken uten FH (1). Ubehandlet  får så mange som 93% hjerte-og karsykdom i løpet av livet, første hjerteinfarkt i 40-årene og død 15 år før for menn og 21 år for kvinner i forhold til normalbefolkningen (2, 3). Kolesterolsenkende behandling reduserer risikoen betydelig (4), og ved oppstart av behandling hos barn kan den økte risikoen sannsynligvis nullstilles (5). Statinbehandling startes i dag ved 8-10 års alder. Behandlingsveileder for FH og ­nyttige informasjonsbrosjyrer til både voksne og barn finnes på nettsiden til ­Nasjonal kompetansetjeneste for familiær hyperkolesterolemi. (nktforfh.no).

Flere gener

En annen form for autosomal dominant hyperkolesterolemi skyldes mutasjon i genet for apolipoprotein B (bindingsstedet for LDL-reseptoren på LDL-partikkelen), som tradisjonelt er omtalt som  familiær defekt apoB (FDB). En tredje form er mutasjon i genet for PCSK9-proteinet som fører til FH-type 3. Siden fenotype og arve­gang er lik, omtales ofte alt samlet som FH, også i denne artikkelen.

Viktig med tidlig diagnose

Allerede i 1998 fastslo Verdens Helse­organisasjon viktigheten av ­tidlig diagnose og behandling (6), men foreløpig er det nesten bare Norge og Nederland som har lyktes med effektiv diagnostisering og ­behandling av tilstanden (7-9). I Norge ble nylig pasient nr. 10 000 diagnostisert. Av en estimert prevalens på 1/200-1/300 er imidlertid fortsatt bare halvparten diagnostisert i Norge. Det betyr at mange får tidlig hjertesykdom som enkelt kunne, og burde ha vært, unngått. En rekke europeiske initiativer for FH-screening pågår (10), og vi arbeider også med dette her til lands. Fram til FH-screening er på plass, er inngangsporten til diagnose og forebyggende behandling:

1) genetisk utredning av personer med høyt kolesterol og 

2) påfølgende kaskadescreening i slekten.

Hvem bør gentestes ved høyt kolesterol?

Tidligere var man særlig opptatt av perifere lipidavleiringer som kardinaltegn ved FH. De alle fleste med FH har imidlertid ikke slike lipidavleiringer. Det er derfor hyperkolesterolemi alene som skal gi mistanke om diagnosen. Gjennomsnittlig LDL-kolesterol for personer med FH påvist i 2022 var 6,3 mmol/l, men det er individuelle variasjoner og noen få har også LDL-kolesterol under 5 mmol/l. Det er altså ikke ekstreme verdier i seg selv, men det er den betydelige totale kolesterolbelastning allerede fra tidlig i livet som ligger til grunn for den forhøyede risikoen for hjerte- og karsykdom (11). Basert på historiske kolesterolnivådata hos ­personer henvist til genetisk testing, har man ofte anbefalt å vurdere genetisk utredning for FH ved totalkolesterol >7 mmol/l i alderen 20-40 år. Dette er imidlertid en ganske grov huskeregel. Høyt totalkolesterol på grunn av overvekt, usunn livsstil, hypertriglyseridemi eller høy HDL-kolesterol, gir for eksempel ingen mistanke om FH. En bedre huskeregel kan derfor være at FH mistenkes der hvor LDL-kolesterolet er betydelig forhøyet i forhold til alder, vekt, kosthold og livsstil. ­Rekvisisjonsskjema finnes elektronisk i de fleste journalsystemer samt på www.genetikk­portalen.no og kompetanse­tjenesten sine nettsider www.nktforfh.no . Rekvisisjonen ledsages av en helt vanlig blodprøve (3-5 ml usentrifugert EDTA blod) og sendes i helt vanlig romtemperert post. Det er viktig at ubehandlet lipidprofil også anføres på ­rekvisisjonen.

Hva med slektningene?

Ved påvist FH mutasjon bør pasientens slektninger få informasjon og mulighet til å teste seg. Oppsøkende genetisk virksomhet er ikke tillatt i Norge. Videre diagnostikk i slekten baseres derfor på at pasienten selv tar kontakt med slektningene. Om dette ikke blir gjort, vil slektningene forbli uvitende om at de kan ha tilstanden. Vi møter dessverre av og til pasienter som har fått tidlig hjerteinfarkt, selv om de tilhører en kjent FH-slekt, fordi informasjonen ikke har blitt gitt videre i slekten. Pasienten kan få informasjon (genetisk vei­ledning) om hvilke slektninger som bør testes, og hvordan disse kan gå fram, ved å ta kontakt med Enhet for hjertegenetikk ved Oslo Universitets­sykehus på telefon 22 11 89 91. Dette telefonnummeret kan også slektningene ringe for å få genetisk veiledning og testing. 

Erfaringsmessig glemmer pasientene å si ifra til sine slektninger. Legen som har påvist FH hos en pasient, bør derfor minne pasienten på viktig­heten av informere  slektningene. 

For eksempel kan man ringe til pasienten noen uker etter påvist diagnose for å minne dem på å informere sine slektninger. Test av slektningene kan gjøres direkte som gentest, uten forutgående kolesterolmåling. Det er naturligvis liten sannsynlighet for at en person med normale kolesterol­verdier skal ha arvet slektens FH-mutasjon. Målevariasjon i kolesterol, forbigående livsstilsendringer som vektnedgang, pubertet eller annen sykdom kan imidlertid i sjeldne tilfeller føre til lipidverdier innenfor «normalområdet», også hos personer med FH. Testing kun for slektens FH-mutasjon er en enkel og billig ana­lyse. Kost-nyttevurdering gjør derfor at man ved påvist FH-mutasjon i slekten anbefaler gentest av alle slektninger som kan ha arvet mutasjonen, også ved normale kolesterolverdier.

Legen som har påvist FH hos en pasient, bør derfor minne pasienten på viktigheten av å informere slektningene. 

Hvem bør ikke testes?

Noen ganger mottar vi rekvisisjoner til genetisk utredning for pasienter som selv har normale kolesterol­verdier, fordi det forekommer hyperkolesterolemi og/eller tidlig hjertesykdom i slekten, uten at det er påvist FH-mutasjon hos de som er rammet av dette. En slik situasjon ville krevd full genetisk utredning, noe det ikke er indikasjon for hos en slik pasient. I motsetning til testing for slektens mutasjon, er full genetisk utredning for hyperkolesterolemi ressurs­krevende og vil mest sannsynlig gi negativt svar hos en person med normale kolesterolverdier. Et negativt gentestresultat kan dessuten ikke kunne frikjenne pasienten for hjertesykdomsrisiko med mindre man vet at slektningen med hyper­kolesterolemi og/eller prematur hjertesykdom har en mutasjon som årsak. I slike tilfeller vil framgangsmåten være å si til pasienten at slektningen som har hyperkolesterolemi, må ta kontakt med sin lege for henvisning til genetisk utredning. Påvises det da en mutasjon, vil pasienten kunne bli testet for denne mutasjonen i neste omgang.

Klinisk FH?

Genetisk testing for FH ble i Norge tilgjengelig fra 1991. I mange land uten tilbud om genetisk testing, eller fordi test-tilbudet har vært for kostbart, har man imidlertid heller måtte stille diagnosen klinisk. Blant de mest kjente scoringssystemene er Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) score (8). Ulempen ved de kliniske scoringssystemene er blant annet at de ikke tar tilstrekkelig høyde for andre årsaker til hyperkolesterolemi og hjerte- og karsykdom i slekten. For eksempel vil en 90-åring med fortykket hælsene, LDL-kolesterol på 4 mmol/l og familiehistorie med tidlig hjerte-karsykdom få diagnosen «definite» FH. Derimot vil en slank og sprek 35-åring med LDL-kolesterol på 6,4 mmol/l og familiehistorie med høyt kolesterol og tidlig hjerte­sykdom, kun få score tilsvarende 2 kategorier lavere («possible» FH). Moderne genetisk testing utelukker med stor sannsynlighet mulighet for autosomal dominant årsak til hyperkolesterolemien ved negativ test. Det å applisere en klinisk FH scoring til en populasjon med negativ genetisk test gir derfor lite mening, og i Norge har man tradisjonelt sett ikke stilt FH diagnosen klinisk (12). Personer med hyperkolesterolemi og negativ genetisk test har heller fått andre kliniske diagnoser (f.eks. familiær kombinert hyperlipidemi). De nye refusjons­reglene for PCSK9-hemmere åpner imidlertid for refusjon ved klinisk FH, til tross negativ genetisk testing, og dermed har etterspørselen etter klinisk diagnose økt sterkt. I praksis benytter mange da DLCN score. Dette kan være et slags smutthull for refusjon til utvalgte pasienter med ekstremt høy risiko, men man bør altså utvise forsiktighet med å stille diagnosen da de fleste av disse ikke har en autosomal dominant hyper­kolesterolemi og således ikke FH.

Andre genetiske dyslipidemier

Enhet for hjertegenetikk har også et bredt utredningstilbud til personer med andre dyslipidemier; hypertriglyseridemi, sitosterolemi, høyt HDL-kolesterol, lavt HDL-kolesterol, og til og med lavt LDL-kolesterol! Vi skrev ovenfor at sannsynligheten for at negativ genetisk utredning nærmest utelukket en autosomal dominant hyperkolesterolemi, men det kan potensielt sett finnes dype intron-varianter eller andre genetiske årsaker. Dersom man har en pasient og familie hvor det virkelig er en sikker autosomal dominant hyperkolesterolemi i slekten, så har vi en egen forskningsgruppe som er klare til å finne årsaken. 

Lipoprotein (a)

Forhøyet lipoprotein (a) [Lp(a)] omtales ofte som arvelig. Lp(a) måles biokjemisk og det finnes per i dag ingen genetisk test for forhøyet Lp(a). 

Konklusjon

Ingen i Norge bør få tidlig hjerte­sykdom som enkelt kunne, og burde ha vært, unngått. Du kan bidra til dette ved på rekvirere genetisk ­utredning ved hyperkolesterolemi, samt å minne pasienten på å ­informere sine slektninger når FH er påvist.


Referanser

1. Narverud I, Retterstol K, Iversen PO, et al. Markers of atherosclerotic development in children with familial hypercholesterolemia: a literature review. Atherosclerosis. 2014;235:299-309. 

2. Krogh HW, Mundal L, Holven KB, et al. Patients with familial hypercholesterolaemia are characterized by presence of cardiovascular disease at the time of death. European heart journal. 2016;37:1398-405. 

3. Mundal L, Sarancic M, Ose L, et al. Mortality among patients with familial hypercholesterolemia: a registry-based study in Norway, 1992-2010. Journal of the American Heart Association. 2014;3:e001236. 

4. Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M, Defesche JC, et al. Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study. BMJ (Clinical research ed). 2008;337:a2423. 

5. Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM, et al. 20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia. The New England journal of medicine. 2019;381:1547-56. 

6. Programme WHG. Familial hypercholesterolemia (FH): report of a second WHO consultation. Geneva: World Health Organization: 1998. WHO/HGN/FH/CONS/99.2. 

7. Svendsen K, Langslet G, Krogh HW, et al. Genetic testing is essential for initiating statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: Examples from Scandinavia. Atherosclerosis. 2021;316:48-52. 

8. Authors/Task Force, Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). European heart journal. 2014;35:2733-79. 

9. Leren TP, Bogsrud MP. Cascade screening for familial hypercholesterolemia should be organized at a national level. Curr Opin Lipidol. 2022;33:231-6. 

10. Bedlington N, Abifadel M, Beger B, et al. The time is now: Achieving FH paediatric screening across Europe – The Prague Declaration. GMS Health Innov Technol. 2022;16:Doc04. 

11. Khera AV, Won HH, Peloso GM, et al. Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia. Journal of the American College of Cardiology. 2016;67:2578-89. 

12. Bogsrud MP, Græsdal A, Johansen D, et al. LDL-cholesterol goal achievement, cardiovascular disease, and attributed risk of Lp(a) in a large cohort of predominantly genetically verified familial hypercholesterolemia. Journal of clinical lipidology. 2019;13:279-86.